难治性哮喘药物治疗新进展

[摘要] 难治性哮喘目前尚无统一的定义,一般认为按照2006年WHO和美国国立卫生院编写的GINA方案,将经过第4步治疗(缓解药物加2种或更多的控制药物)仍未达到可控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘。难治性哮喘发病机制错综复杂,随着对哮喘病理生理研究的深入,许多新的治疗方法也正处于研究当中,但其治疗难治性哮喘的疗效及安全性尚需要大样本、多中心的随机对照实验评估。

[关键词] 支气管哮喘; 难治性; 药物治疗

[中图分类号] R562.2+5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)13-12-03

随着哮喘防治创议(global initiative for asthma,GINA)方案在全球的推广,诊断和治疗科学化和规范化,哮喘的治疗效果较以往明显提高,但仍然有5%～10%的哮喘患者,虽然经规范治疗,仍不能得到很好的控制。临床上称这些病例为难治性哮喘。难治性哮喘患者虽然在哮喘患者中所占比例不高,但防治经费却高达60%以上。对难治性哮喘我们的认识还非常有限。因此,它成为全球面临的临床难题,也是造成哮喘病情迁延、导致呼吸衰竭甚至导致哮喘患者死亡的常见原因。

1 难治性哮喘的定义

难治性哮喘目前仍然没有统一的定义。经过第4步治疗(缓解药物加2种或更多的控制药物)仍未达到可控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘,这是2006年《全球哮喘防治创议》(以下简称GINA)对难治性哮喘的诊断。这部分患者对激素的反应差,需要比普通哮喘患者吸入更多地激素。

2 难治性哮喘的流行病学

难治性哮喘并非专指危重或致命性哮喘,而是包含了以往所谓的“重症哮喘”、“激素依赖/抵抗性哮喘”、“难以控制的哮喘”、“控制不良的哮喘”、“脆性哮喘”及“不可逆性哮喘”等等。目前尚缺乏最新的难治性哮喘的流行病学资料。有研究指出,在成人难治性哮喘中,男女之比是1∶4,女性患者居多,且多肥胖。难治性哮喘与过敏因素关联较少。

3 难治性哮喘的临床类型

全球目前没有难治性哮喘统一的临床类型标准,一般按照临床特征将难治性哮喘分成四种:急性重症哮喘(包括哮喘持续状态)、脆性哮喘、慢性难治性哮喘和致死性哮喘。

3.1 急性重症哮喘

主要特征:(1)常伴有高碳酸血症或需要机械通气;(2)即使接受了积极的规范化治疗,仍可再次出现严重发作;(3)需多个疗程的全身性糖皮质激素治疗;(4)常见诱因:a.未及时给予抗炎药物治疗;b.对阿司匹林等非甾体类抗炎药物过敏;c.职业性哮喘;d.心理社会性因素等。

3.2 脆性哮喘

不能预测的不稳定哮喘,分为I型和II型。I型:虽经“充分的”治疗,仍有持续性、极其明显的PEF波动和反复哮喘发作;II型:在哮喘控制“较稳定”的情况下,突然、急性哮喘发作。主要特征:(1)哮喘在数分钟(I型)至数小时(Ⅱ型)内发作,可没有明显触发因子;(2)长期给予口服或吸入糖皮质激素治疗不能防止其急性发作;(3)肺功能在发作间歇期可能正常;(4)PEF变异率大,肺功能多在夜间或凌晨急性降低;(5)可能相关的危险因素:包括特应性、突发的食物不耐受、社会心理学因素等。

3.3 慢性难治性哮喘

存在“固定性”、持续性气道阻塞。主要特征:(1)进行性肺功能下降;(2)激素部分抵抗或激素依赖,口服糖皮质激素常无效。

3.4 致死性哮喘

主要特征:(1)发作过的呼吸衰竭需要气管插管;(2)哮喘发作伴有呼吸性酸中毒;(3)长期口服糖皮质激素,仍有2次以上因哮喘发作而住院;(4)有过2次哮喘伴发纵隔气肿或气胸;(5)其他危险因素:包括高龄、大量吸烟、血中嗜酸性粒细胞明显增加、PEF波动率明显增大、低FEV 等。值得注意的是,即使是病情较轻的致死性哮喘,患者也面临致命发作的危险。

4 难治性哮喘的治疗

首先核实患者是否确实患有哮喘,排除非哮喘引起的“难治性哮喘”(如变应性支气管肺曲霉病等),核实哮喘严重程度是否准确,药物治疗的剂量、吸入的技术是否规范、患者依从性如何,积极解除可能导致疗效不佳的原因。引起难治性哮喘的常见原因有:①胃食管反流;②合并副鼻窦炎;③肺部感染;④过敏原或其他致哮喘因子持续存在;⑤患者对多种过敏源过敏;⑥平喘药物“耐药”;⑦抗β2受体抗体阳性;⑧哮喘患者的依从性差;⑨精神心理因素。

4.1 哮喘的常用药物治疗

治疗哮喘的常用药物可分为缓解性药物和控制性药物。缓解性药物包括短效β2受体激动剂、抗胆碱能药物、短效茶碱。而控制性药物包括糖皮质激素、长效β2受体激动剂、缓释茶碱、白三烯调节剂、免疫调节剂、人重组抗IgE单克隆抗体。

4.2 难治性哮喘的药物治疗

难治性哮喘治疗目前仍是世界难题。重度持续性哮喘患者治疗过程中出现抵抗后如何进一步升级治疗,GINA直至在2008年的治疗方案中也没有给出参考方法。目前,治疗难治性哮喘的方法主要有以吸人激素为主的联合治疗、人重组抗IgE2单克隆抗体、肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗、免疫抑制剂疗法等。虽然不同的治疗方法都有肯定疗效的报道.但是还缺乏大规模随机对照实验的论证和相应循证医学的研究结果。

4.2.1 以吸入激素为主的联合治疗 GINA指出吸入性糖皮质激素是目前最有效的控制性药物。糖皮质激素具有抑制炎症介质释放、抑制炎症细胞迁移和活化、抑制细胞因子生成等作用。对于急性重症哮喘,口服糖皮质激素可以预防哮喘恶化,降低因哮喘而急诊或住院的几率,预防复发,使病死率降低。对于慢性持续哮喘吸入大剂量ICS治疗无效的患者,静脉应用激素治疗后,使用半衰期较短的糖皮质激素序贯治疗,可选择泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘,为减少外源性激素对脑一垂体一肾上腺轴的抑制作用,可每天或隔天清晨顿服给药。小部分“激素依赖性哮喘”,同时需要规则口服糖皮质激素。大多数难治性哮喘患者通过增加激素剂量后,哮喘症状会有一定的改善,但剂量-疗效曲线较为平坦,推荐选择具有高效抗炎活性的激素吸入,如氟替卡松、布地奈德、糠酸莫米松等,同时联合长效β2受体激动剂、缓释茶碱、白三烯调节剂、抗胆碱药物、大环内醇类抗生素等药物进行治疗[3]。然而,尚缺乏明确的循证医学的证据证明多种抗哮喘药物联合应用治疗难治性哮喘的有效性及安全性。

4.2.2 免疫抑制剂 氨甲蝶呤、环孢素A等对激素依赖性哮喘有替代激素的治疗作用,但这些药物仅对部分患者有效,肺功能也没有明显改善,且有较大的毒副反应[1]。大剂量使用氨甲蝶呤有许多潜在的副作用,如肝硬变、肺纤维化、骨髓抑制等等;低剂量使用似乎较为安全但疗效不稳定。口服环孢菌素副作用有多毛症和肾损害。此类药物仅用于难以接受的大剂量激素治疗的激素依赖性难治性哮喘。仍需更多的研究验证长期使用的安全性及有效性。

4.2.3 抗IgE治疗 在变态反应的启动和蔓延过程中,IgE起到了关键的作用。将来治疗哮喘方法中,抗IgE单克隆抗体极有可能是的一个重要的突破口[2]。对于经过大剂量吸入激素和其他各种哮喘治疗药物联合应用后,仍未达到哮喘控制的病例,2006年GINA 主张给予低剂量口服糖皮质激素或给予抗IgE治疗。抗IgE单克隆抗体具有抑制IgE与嗜碱粒细胞上和/或肥大细胞的受体结合作用,体内血清IgE水平增高的过敏性哮喘抗IgE治疗后显示疗效良好。抗IgE治疗可降低95%以上血清游离IgE水平,减少重症哮喘患者的住院率[3]。目前,抗IgE治疗主要用于经过ICS和LABA联合治疗后,哮喘仍未达控制水平的严重过敏性哮喘患者。一项临床随机对照实验中,11～50岁的哮喘患者经抗IgE治疗后,尚没有发现有明显毒副作用[4]。

4.2.4 肿瘤坏死因子受体拮抗剂 我们检索了目前肿瘤坏死因子拮抗剂治疗难治性哮喘的所有随机对照实验的文章[5-9],参考 Cochrane系统评价手册5.0.1的方法评价纳入研究的方法学质量,肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗难治性哮喘的有效性和安全性,结果显示,golimumab在大样本研究中提示实验组副反应(感染、肿瘤发生等)均明显高于对照组,而Etanercet/Infliximab 在各研究中除提示PC20在实验组优于对照组外,其余指标均提示实验组并不优于对照组。今后临床实验或治疗应用肿瘤坏死因子受体拮抗剂仍需谨慎。肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗难治性哮喘的疗效及安全性尚需大样本,多中心的随机对照实验评估。

4.2.5 表型特异性治疗按照支气管黏膜活检的病理改变,进行针对性治疗。①中性粒细胞炎症为主:大环内酯类抗生素下调IL-8的产生;氨茶碱加速中性粒细胞凋亡。有学者提出,对中性粒细胞增多性的难治性哮喘,用茶碱、大环内酯类抗生素等治疗,会有一定疗效[10]。②嗜酸性细胞炎症为主:可以选用氨甲蝶呤或环孢菌素,适当改变抗炎治疗;③ 没有明显炎症证据,但有显著的可逆性支气管收缩,可连续皮下输注β2受体激动剂。

4.2.6 其他药物治疗 有文献报道某些药物对治疗难治性哮喘有一定疗效,如雾化吸入速尿用于部分感染性、治疗运动性、理化刺激所致的哮喘[11]。静脉注射硫酸镁可作为辅助治疗急性重症哮喘的标准疗法,难治性哮喘患者严重发作时静脉注射硫酸镁辅助治疗,可改善肺功能和减少住院率[12]。临床上尚有数次个案显示七氟醚治疗重症难治性哮喘有效的报道.但缺乏大量循征医学的研究支持[13]。其他正在研制或临床验证当中的药物尚有炎性介质拮抗剂和细胞因子拮抗剂(如白介素-4拮抗剂、白介素-5拮抗剂)、血管细胞黏附因子拮抗剂等。我国传统中医中药采用辨证施治,有助于慢性缓解期哮喘的治疗。但有必要对临床疗效较为确切的中(成)药或方剂开展多中心随机双盲的临床研究。

综上所述,难治性哮喘发病机制错综复杂,目前仍然不明确,研究重点集中于气道重构、糖皮质激素抵抗和微生物感染等方面,存在许多疑点有待考证[14]。目前在难治性哮喘的药物治疗中,还存在不足。哮喘患者依从性差,药物剂量不合理、吸入技术不正确、不规范治等,都有待改善。哮喘炎症反应是由众多相互关联的因素构成的一张错综复杂的网络,糖皮质激素不能抑制的所有环节。糖皮质激素主要是减轻嗜酸性粒细胞、淋巴细胞参与的反应,而对中性粒细胞介导的过程无效甚至增强反应效应。此外,病毒感染、吸烟等可能促使哮喘患者发生激素抵抗。环孢素、氨甲喋呤等免疫抑制剂的副作用明显,使得他们的应用受到一定限制,仅用于难以接受大剂量糖皮质激素的激素依赖性难治性哮喘。随着深入研究哮喘的病理生理,已出现许多新的治疗方法,均正处于研究当中,如抗IgE单克隆抗体、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、表型特异性治疗、白介素-4拮抗剂、白介素-5拮抗剂、血管细胞黏附因子拮抗剂等,但尚都需要大样本、多中心的随机对照实验或循证医学证据评估其治疗难治性哮喘的疗效及安全性。

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(收稿日期:2010-03-10)

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