【摘要】精子活动力是衡量男性生育能力的一个重要指标，只有活动的精子才能到达受精部位。精子活力低下症是男性不育的主要因素，严重危害人类的生殖健康。随着自由基等分子生物学理论的建立和发展，人们发现氧化应激信号通路对精子的损伤可能是男性不育的原因之一。蛋白激酶C（PKC）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路的研究对基于分子水平探讨精子活力低下症的发病机制，寻求其治疗新途径和方法具有重要意义。
【关键词】PKC；ERK；精子活力
【Abstract】The sperm motility is an important indicator of male inferitility. Obviously， asthenospermia is not good for the human reproduction as it’s a key factor of male infertility. However， with the development of the molecular biology， such as free radical， we come to find that the damage of the oxidative stress pathway may lead to male infertility. Therefore， it is of great importance to study the signal pathway of PKC and ERK so that we can discuss the cause of male infertility on molecular level and find a new way to solve this problem.
【Key words】PKC； ERK； Sperm activation power
【中图分类号】R698【文献标志码】A
精子活力低下症是引起男性不育的常见病症之一，据WHO统计：世界范围内不育症发生率约占育龄夫妇的15%，且男性不育约占其中50%，因精子活力低下而导致的男性不育约占30%[1]。引起精子活力低下的原因很多，包括精索静脉曲张、慢性前列腺炎、精浆生化异常、感染、内分泌异常等，但其发病机制尚不明确。研究表明，精子活动力与其跨膜细胞信号传导通路密切相关，可使精子蛋白产生磷酸化或去磷酸化，调节精子活动力[2]。PKC、ERK信号传导通路在精子发生、分化等方面有重要作用。
1PKC/ERK的功能
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活后可引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）。ERK作为MAPK的一种，可将信号从表面受体传导至细胞核，是细胞内外信号转化的关键[3]。PKC是G蛋白偶联受体系统中的效应物，有多个亚类（如PKC-α、PKC-βⅠ、PKC-βⅡ、PKC-γ、PKC-δ、PKC-ε、PKC-η等），属于多功能丝氨酸和苏氨酸激酶，具有磷脂和Ca2+依赖性，PKC可通过激活MAPK参与细胞生物学反应，在细胞核反应中具有重要作用。
2PKC对精子的影响
Rotem R等[4]认为，精子尾部有多种激发和维持精子运动所必需的轴丝微管蛋白，PKC可通过磷酸化微管蛋白调节精子运动；同时指出PKC参与精子鞭毛运动的调节[5]。资捷等[6]研究发现，白细胞介素6在诱导精子顶体反应，增强精子受精能力过程中涉及PKC的激活。Krapf D等[7]通过研究两栖类动物体外受精，发现PKC的去磷酸化在一定程度上提高了精子的活动力。Loza-Huerta A等[8]通过低密度洗涤剂不溶性膜，用液相色谱-质谱法检测海胆精子PKC磷酸化，发现PKC的磷酸化，能够为精子运动提供能量，证实了PKC磷酸化与精子活动力的提高具有一定的正相关性。Da-lei ZHANG等[9]对7日龄小鼠分别用人参皂苷（1.0～10μg/mL）和PKC抑制剂H7（10-8～10-7 mol/L），发现使用人参皂苷的小鼠精原细胞显著增殖，并且伴随PKC的激活；使用H7的小鼠精原细胞增殖受到抑制，表明人参皂苷对小鼠精原细胞的影响可能存在PKC信号的介导，PKC的激活可能是小鼠精原细胞增殖的因素。相关研究证明PKC激动剂对已获能精子顶体反应的发生率有明显提高；而PKC抑制剂则能非常明显地抑制精子顶体反应[10-12]。Krapf D等[13]认为PKC可通过Ca2+通路阶段性调节精子活动力。由此可见，PKC的激活可以调节精子活动力，提高精子活力。
3ERK对精子的影响
张国生[14]在研究FSH和17β-雌二醇联合作用调节睾丸支持细胞Skp2表达机制过程中，发现ERK参与了睾丸支持细胞中Skp2基因的表达调节，能够影响猪仔精子的产生及活动力。Suzuki C等[15]通过检测蚕蛹和幼虫体内游离的D-丝氨酸，发现在蚕幼虫发育的过程中低水平的D-丝氨酸造成精子产生的延迟，导致正常精子数目的减少，当为蚕D-丝氨酸给药时，可瞬间增加ERK的活化，表明D-丝氨酸对蚕精子数目的影响是通过ERK介导的。研究发现，在精子获能过程中抑制ERK的磷酸化，可使精子几乎完全失去发生顶体反应的能力，表明ERK在精子获能的过程中逐渐被活化[16]。Vicini E等[17]发现在大鼠精原细胞的形成过程中，ERK活性被提高。Cocchia N等[18]通过高精度ERK蛋白组学方法发现，过量的超氧化物歧化酶（SOD）可抑制精子鞭毛活动力，降低ERK的活性，提示ERK活性可能与精子鞭毛活动力有关。关霞[19]通过测定大鼠睾丸支持细胞Erk-mRNA、p-ERK蛋白和ERK蛋白发现，高剂量和长时间的p，p-DDE、β-BHC联合染毒可以通过抑制ERKmRNA和相关蛋白的表达，导致支持细胞凋亡影响精子的发生，进而影响精子活动力。有研究表明，敲除睾丸支持细胞中GGPPS的小鼠，其精原细胞在3～5天间发生大量凋亡，支持细胞中的ERK被持续激活[20]。综上所述，ERK的活性与精子活动力在一定程度上有正相关性。
4结语
精子活力低下症是危害人类生殖健康的主要因素，其发病机制复杂，且大多患者无症状体征表现，因此其诊治较为困难。近年来，氧化应激机制在男性不育尤其是精子活力低下症的研究中成为关注热点。氧化应激机制的不平衡能引起精子形成受阻或精子受损，最终导致男性不育。PKC、ERK信号通路作为氧化应激机制的一部分，是哺乳动物精子细胞中重要的信号通路，参与调节精子的活动力。纵观文献，PKC主要通过影响精子鞭毛、精子顶体反应、精子发生和维持精子活力方面影响精子活动力；ERK则主要通过影响精子鞭毛、基因表达，蛋白磷酸化和去磷酸化方面影响精子活动力。ERK的活性与精子活动力在一定程度上有正相关性，但持续激活的ERK会导致精原细胞的大量凋亡。PKC、ERK影响人精子活力的确切机制尚待进一步深入研究。目前通讯作者主持的国家自然基金及云南省自然基金等项目通过检测SD大鼠及人精子细胞内信号分子蛋白ERK、PKC、p38MAPK、JNK/SAPK、NF-kB等表达和磷酸化状态，探讨氧化应激时产生的过量ROS对精子的损伤机制，以进一步阐明氧化应激与男性不育的关系。并且从氧化应激的角度探索经验方益肾活血法改善精子活力的微观机制，为临床防治精子活力低下提供科学的依据。可见，基于PKC、ERK信号传导通路研究药物干预精子活力的分子机制，可以为精子活力低下症的新药研究提供新的思路，为其临床治疗提供新的方法，值得临床医生和科研工作者借鉴。
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（收稿日期：2014-08-14）
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