乌斯他丁和肝素在胰十二指肠切除术的联合应用

摘要：目的 探讨乌斯他丁联合小剂量肝素对减少胰十二指肠切除术后并发症的疗效。方法 选取笔者在攀钢总医院普外科2006年3月～2010年4月行胰十二指肠切除术64例，治疗组 40例应用常规治疗+乌斯他丁和小剂量肝素，对照组24例应用常规治疗，比较两组病例的并发症（吻合口瘘、腹腔感染）发生率、住院时间及第1个24h平均引流液量的差异并进行分析。结果 治疗组与对照组吻合口瘘发生率（5.0% VS 37.78%），腹腔感染发生率（5.0% VS 33.3%），住院时间[（14±2）d VS （20±5）d ]均有统计学意义（P<0.03）。结论 乌斯他丁联合小剂量肝素在胰十二指肠切除术中术后的应用可有效减少术后并发症（吻合口瘘、腹腔感染）的发生。

关键词：乌斯他丁；肝素钠；胰十二指肠切除术

胰十二指肠切除术患者大多系恶性肿瘤患者，多伴有营养不良和黄疸等，且手术时间长、创伤大，术后患者易出现严重的内环境紊乱、器官功能障碍，继发吻合口瘘、腹腔感染等严重并发症。本研究在围手术期应用乌斯他丁和小剂量肝素钠可有效减少吻合口瘘及腹腔感染的发生。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2006年3月～2010年4月行胰十二指肠切除术的患者64例，其中男性38例，女性26例；年龄52～76岁，平均64岁。胰头癌28例，胆总管下段癌26例，十二指肠乳头癌10例，均未发现有远处器官的转移。术前黄疸51例，营养不良47例。手术时间240～480min，平均为320min。

1.2诊断分组 术中均取冰冻切片确诊为恶性肿瘤。2007年3月～2010年4月手术患者作为治疗组，2006年3月～2007年3月手术患者作为对照组。

1.3方法 对照组常规治疗包括：①手术采用Whipple术式，常规清扫淋巴结，重建消化道，胆肠吻合使用1#丝线做端侧吻合，胰肠吻合用捆绑式吻合，胃肠吻合采用"Roux-en-Y"襻式吻合，术后用蒸馏水冲洗腹腔，常规置引流于肝下和胰肠吻合处；②术后选择三代头孢菌素+甲硝唑-或（替硝唑）联合使用；③营养支持，早期采用肠外营养为主，后期采用肠内营养为主，尽早恢复经口摄食；④密切监测患者内环境变化，维持水电解质平衡，给予血浆或20%人血白蛋白，维持白蛋白在35g/L以上。治疗组在上述常规治疗基础上在术中使用乌斯他丁50IU静脉滴注，术后使用30IU静脉滴注，2次/d，一般于患者生命体征持续平稳，血常规显示正常即可停用。同时在术中根据术中的出凝血情况给予肝素钠2U/kg·h持续静脉滴注，在术后给予NS 50ml+肝素钠（按2U/kg·h）[1]微量泵2ml/h持续静脉泵入，连续使用3～5d。根据不断的对PT、APTT的监测而调整使用量和时间。一般使APTT维持正常值的1.5～2.5倍（通常在50～80s），见表1。

1.4统计学方法 应用SPSS14.0软件进行统计分析，定性资料采用卡方检验，定量样本采用独立样本t检验，检验水准α=0.05。本组64例患者，无1例死亡。吻合口瘘发生11例，其中胆瘘发生2例，胰瘘发生9例，无肠瘘发生，均通过禁食，加强营养支持和通畅引流治愈，其中对照组9例（37.78%），其中胰瘘8例，胆瘘1例；治疗组2例（5%），胰瘘1例，胆瘘1例。治疗组吻合口瘘发生率低于对照组（χ2=8.91，P<0.01），腹腔感染发生10例，通过加强抗生素力度及通畅引流后均治愈，其中对照组8例，腹腔感染发生率为 33.33%，治疗组2例，腹腔感染发生率为 5%，治疗组低于对照组，（χ2=8.67，P<0.01）治疗组与对照组的平均住院时间（14±2）d VS （27±5）d比较，前者明显少于后者，经两样本t检验，差异具有统计学意义，t=2.571，（P<0.03）。第1个24h引流液量，对照组为（220±20）ml，治疗组为（190±10）ml，两组比较，t=2.162，（P<0.01）。见表2。

2 讨论

2.1胰十二指肠切除术术外科进行的大型腹腔手术之一，除一般腹部外科手术并发症外，PD术后主要有腹腔内出血，胰瘘（漏）、胆瘘（漏）、感染及胃排空延迟等并发症，其他腹腔内感染的发生率明显高于其他并发症[2]。由于手术范围大，手术创伤大，手术时间长，对消化道的多处重建完全打乱了消化道的顺序，早期易造成肠道的功能恢复延迟，肠道屏障功能的损伤继而导致肠道菌群或内毒素发生转移，造成肠道菌群移位和肠源性内毒素血症，进而启动全身炎症反应综合征并引起多气管功能衰竭[3]。由于手术创伤的刺激使患者往往会出现水、电解质紊乱，而该手术的患者在术前多有营养不良，免疫能力低下，易出现腹腔的感染和胆肠、胰肠、胃肠吻合口的生长不良，容易出现胆瘘（漏）、胰瘘（漏）和肠瘘（漏）等严重并发症，而这一系列并发症的出现会使原来不平稳的内环境更趋于紊乱，使病员的营养状态更趋于恶化，陷入一个恶性循环，使病员的病情加重，甚或导致其死亡。而此时由于手术后时间太短，腹腔内的组织水肿重如果再次手术的难度极大，且会给后续医疗工作开展带来极大困难。乌斯他丁是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂，具有抑制胰蛋白酶、α-穈蛋白酶、弹性蛋白酶等水解酶和透明质酸酶、脂肪酶等糖和脂类水解酶的活性[4]，稳定溶酶体膜[5]，抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基，减少组织、细胞的损伤，抑制炎症介子的过度释放，改善微循环和组织灌注等作用，从而具有类糖皮质激素的良好抗炎效果[6]。因此在严重的手术创伤所导致的腹腔感染在术中和术后早期应用乌斯他丁可减轻患者的炎症反应，对预防吻合口瘘的稳定病员的内环境有着积极的意义。

2.2胰十二指肠切除术后由于创伤的应激和合并感染引起的全身炎性介质肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）等大量释放，使凝血系统激活，血液处于高凝状态，组织和器官大量微血栓形成，一方面导致微循环障碍，继而使器官的血供严重不足，出现器官功能障碍甚至休克的发生；另一方面激活纤溶系统，使血液出现低凝状态，朝向弥漫性血管内凝血（DIC）发生。肝素钠能与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合而发挥抗凝作用，并能刺激血管内皮细胞释放组织因子途经抑制物（AFPI），增强血细胞和血管内皮细胞表面的负电荷，抑制红细胞和血小板的聚集及白细胞粘附而增强其抗凝作用，从而抑制纤维蛋白质转变为纤维蛋白，及时的防止微小血栓的产生。李著华等认为早期及时的应用小剂量的肝素能够使全血粘度和红细胞聚集性显著降低，微动静脉血流速度加快，白微栓数量减少，微循环和血液流变性障碍得到显著改善[1]，有效的阻断病情向弥漫性血管内凝血（DIC）和休克的转变，改善微循环，保证组织和器官的血液灌注，维持良好的的器官功能。良好的血流灌注时吻合口能顺利生长的首要条件，而正是利用小剂量的肝素抗凝、抗炎、抗自由基改善血液流变性和微循环[1]这一优势能有效的防止吻合口瘘和腹腔感染的的产生。综合两种药物的优势，在重大腹腔手术特别是胰十二指肠切除围手术期早期使用乌斯他丁在炎症反应早期的抗炎、改善微循环的特点，尽早稳定内环境和循环功能，防止腹腔感染的产生。小剂量肝素则一方面能保证吻合口血流灌注，有效的防止因血流灌注不足导致的吻合口瘘，同时有抗炎、抗自由基改善血液流变性和微循环作用，能及时阻断DIC和休克的发生，维护了组织器官功能。

参考文献：

[1]李著华，朱庆平，唐显玲，等.微量肝素对家兔DIC时血液流变性变化和微循环障碍的治疗作用[J].中国血液流变学杂志，2003，13（3）：205-206.

[2]杨峰，傅德良，倪全兴，等.胰十二指肠切除术后并发腹腔感染原因的探讨（附100例临床结果分析）[J].外科理论与实践，2005，10（3）：234.

[3]黎介寿.肠功能障碍[J].中国胃肠外科杂志，1998，1（1）：1.

[4]庄永进，余永扬，吴桂荣.乌斯他丁对重症急性胰腺炎大鼠肾脏细胞凋亡及bc1-2基因表达的影响[J].中国普外与临床基础杂志，2007，14（6）：656.

[5]Nakahama H.Kuribayashi K，Sugita M，et al.Cytoprotective effect of ulinastatin，a Kunitz-type protease inhibitor，on hypoxic injury in L2 cells treated with antimycin A via stabilization of Lysosoma fragilita[J].Pulm Phaxmacol Ther，1999，12（1）：1.

[6]杨振林，郑树森，朱峰，等.两种不同途经应用乌斯他丁治疗重症胰腺炎的疗效观察[J].中华肝胆外科杂志，2005，11（2）：102.

编辑/哈涛

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