分子探针在疾病诊疗中的应用与展望

摘 要 分子探针作为分子影像学不可或缺的载体，其制备方法伴随分子影像学仪器的发展而不断得到更新换代。无论是肿瘤和心血管疾病等常见病、多发病，还是基因病、少见病，当前疾病的诊断与治疗已经逐渐趋向于个体化。如何更快速地识别疾病的早期影像学变化并在此基础上予于治疗，这是分子影像学研究的重点。

关键词分子影像学分子探针超顺磁性氧化铁微泡

中图分类号：R981; Q503文献标识码：A文章编号：1006-1533(2014)13-0016-07

Exploration and prospect of molecular probes for disease diagnosis and treatment

Lu Rong*, YAO Zhenwei**

(Department of Radiology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Abstract Molecular probe is used as an indispensable vector of molecular imaging and its preparation method is frequently updated and renovated with the synchronous development of its equipment. Whatever a common or frequently-occurring disease such as tumor, cardiovascular disease, or genetic and rare disease the patients suffer from, the diagnosis of disease and its targeted treatment have gradually tended to be individualized. It is the focus of the study of molecular imaging for us how to more quickly identify the early changes in the disease imaging and meanwhile to give a treatment on the basis of this information.

Key wordsmolecular imaging; molecular probes; superparamagnetic iron oxide; microbubble

近年来，分子影像学不断推陈出新，从仪器设备的发展到分子探针的设计及研制，从探索疾病病理生理机制到对疾病的检测、诊断乃至同步治疗，分子影像技术不仅能在组织、细胞甚至分子水平对特定分子进行活体成像以显示其生物学行为，而且还能对特定分子进行定性和定量研究，在药物研究以及疾病的检测、诊断和治疗等方面具有广泛的应用前景[1]。

光学成像工具（包括新型荧光素探针）最早被发展用于细胞生物学研究[2-3]。1995年，Richard Klausner成为美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）的新负责人，他致力于以分子生物学为基础重新构建肿瘤研究[4]。通过肿瘤成像项目的首次“小型动物成像资源项目（Small Animal Imaging Resource Programs）”，NCI于1999-2000年间成立了“体内细胞和分子成像中心（In vivo Cellular and Molecular Imaging Centers）”，自此放射学家开始涉足分子影像学这个崭新的领域。

现代生物学相当依赖微型工具和仪器的自动化高速进程形式，以往那种费时的操作过程如用Northern Blots法识别mRNA已经被高效的寡核苷酸微阵列分析所替代。新型基因序列检测技术已成功用于人类基因组测绘。cDNA和核苷酸微阵列技术、新型质谱仪、蛋白质微阵列和组织微阵列技术也已被用于深入探究转录组和蛋白质组的细胞核组织水平[5]。

目前已产生了“系统生物学”这个新的学科，以期能解答如下极具挑战的问题：在浩瀚的信息体中，在一种不同组成水平和不同有机体里发展一种新的工具来整合基因、蛋白质、细胞、组织、器官和整个有机体的信息，从而了解它们对环境变化作出精确应答的网络[6]。

肿瘤学家更注重疾病的预防、早期诊断、个体化治疗和治疗监控。多年的肿瘤研究发现，肿瘤是一种基因疾病[7]。Vogelstein等[8]将肿瘤细胞定义为一种“因体细胞突变而无性繁殖的细胞”。但与单一基因疾病如囊性纤维化或肌营养不良不同，肿瘤是多重基因缺陷导致的后果。分子通路的小部分缺陷决定了许多肿瘤的类型，故对特异性分子通路的直接修复可用于治疗不同类型的肿瘤。Vogelstein等还认为，肿瘤改变的基因会促使产生新一代诊断测试方法，这种测试方法将使用特异性的靶向成像技术或分析来自体内的体液样本，从而使早期诊断更为可能。

由分子生物学家的“基因-酶”模型到系统生物学家的网络，Tracy[9]提出了“深度表型（deep phenotyping）”的新概念，它主要是指生物通路和代谢通量相关性增加的“粒度”表型。而为了使放射学家在深度表型方面发挥更为重要的作用，临床上必须建立客观、定量、可再生和标准化的生物成像标志物[10]。

如果放射学家能够利用近年来的研究成就并能在将来成为疾病诊断信息的主要提供者和整合者，分子影像学将得到飞跃的发展，反之则会一直局限于病理学家所能提供标准的水平[11]。

1分子探针的发展现状

多种分子影像技术，如磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）、单光子发射计算机化断层显像和光学成像技术等在当今的药物开发和疾病诊断中都已有一定程度的应用，但由于自身灵敏度、选择性、分辨率以及安全性等方面的原因，在实验研究和临床应用中仍存在相当的局限性。双模态分子影像学技术的出现和发展有助于解决这些问题，它通过两种不同分子影像探针的“合二为一”、即同时使用两种不同的分子影像学技术进行检测，可在两种不同的分子影像学技术之间取长补短、优势互补，从而极大地拓宽分子影像学的研究范围和应用前景[12-13]。

近年来，随着纳米技术的发展，功能性量子点、纳米金和稀土材料等在分子影像学中均得到了重视。

分子影像学成像必须满足3项必备条件：①高亲和力的分子探针；②化学或生物信号放大技术；③高灵敏度、快速和高分辨率的成像技术，如反义基因、受体、干细胞和肿瘤生长基因等的显像技术。理想的特异性分子探针应具有组织相容性、放大的可探测信号、背景噪音小或无和安全等特点。分子探针可分为靶向探针和可激活探针两类[14]。

靶向探针由与靶分子具有亲和性的配体如抗体、肽或小分子化合物经特定的方法与放射性同位素、荧光素、顺磁性复合物或声学对比剂连接后形成，其中配体为可与靶分子特异性结合的物质，而放射性同位素、荧光素、顺磁性复合物或声学对比剂则是产生影像信号的物质。靶向探针的缺点是背景噪音大，需经一定时间待血液中的游离靶向探针被代谢清除之后方能较好地显示靶分子的影像信号，目前可用于分子结构及分布显像。

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