中药微囊制剂研究进展

摘要：微囊技术是21世纪重点研究开发的高新技术，作为载体应用于各个研究领域，但在制药领域的研究尚待重视，特别是在中药给药系统研究方向，具有很大的开发应用价值。本文综述了微囊技术在药物制剂领域的应用进展，探讨开展中药微囊制剂研究的战略意义，为中药新剂型的研究提供新的思路和途径。

关键词：微囊；中药制剂；研究进展；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.040

中图分类号：R283.6 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）08-0129-04

Research Progress of Microcapsule Preparation of Traditional Chinese Medicine QIU Jin-shuang， LI Chen-xue， MOU Jing-long， ZHENG Zhu， WANG Zi-han， WANG Rui （Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

Abstract：Microcapsule technology is a high and new technology under the focused research and development in 21st century， which has been used in many research fields. However， its researches on preparation field should be paid more attention to， especially the research direction of TCM drug delivery system， which is of great value for development and application. This article reviewed the application progress of microcapsule technology in pharmaceutic preparation field， and discussed the strategic significance of the researches on TCM microcapsule preparation， with a purpose to provide research ideas and paths for the researches on the new formulations of traditional Chinese medicine.

Key words：microcapsules；TCM preparation；research progress；review

微囊（microcapsules）是利用高分子天然或合成材料将固体药物或液体药物包裹而成的药库型微型胶囊。因其粒径在1～250 μm，属微米级，故名微囊。因药物经过微囊化后不仅能掩嗅掩味、提高药物的稳定性，更具有提高靶向性、缓释性，降低在胃肠道中的不良反应，减少复方配伍禁忌等众多优势，因此受到国内外的广泛关注，是现代给药系统研究的热点技术。近十几年来，将微囊技术应用于中药制剂研究领域在我国虽仍处实验室研究阶段，但其未来的制剂发展潜力极大，特别是在中药“缓释”“靶向”制剂研发和中药抗癌领域应用前景广阔，具有较高的研究价值。但与其他新剂型、新技术相比，目前对其研究的深度、广度、进度均有限，甚至未得到相关专业人士的重视。因此，笔者对中药微囊制剂进行综述，为中药药剂研究提供参考，并为这一领域的未来发展提出建议。

基金项目：国家自然科学基金（81473359）；黑龙江省自然科学基金（H201472）

通讯作者：王锐，E-mail：wrdx@sina.com

1 研究现状

中药微囊的研究初期，模型药物多以挥发油类为主，如杜仲挥发油、藿香挥发油、陈皮挥发油，其研究多以单味药材的挥发油为囊心物，或以多味药材的挥发油混合物为囊心物进行包囊，方法多为复凝聚法和喷雾干燥法，其制剂目的一般为矫臭、矫味、液态药物固态化等。随着研究的不断深入，微囊研究已进入现代药剂学研究领域，涌现出更有制剂学价值的微囊制剂。

1.1 抗肿瘤中药微囊制剂

从治疗领域看，目前微囊制剂的研究领域较为广泛，各类科研基金均有支持，但总结近10多年的文献报道，研究热点多集中在抗肿瘤的研究。张氏等[1]制备了治疗乳腺癌的秋水仙碱微球，由于秋水仙碱单体具有较大的毒性，故采用人血清蛋白包埋制成磁性微球，研究显示该微球治疗乳腺癌有较好疗效，并具有一定的定位作用。施氏等[2]采用莪术油和丝裂霉素2种药物制备复方莪术油微球，并观察肝动脉栓塞对大鼠移植性肝癌的治疗作用，结果显示，复方莪术油微球灌注后肝肿瘤组织明显减小，肿瘤生长率也受到一定程度的抑制，肿瘤组织坏死程度高于其他组。可见，抗肿瘤微囊的应用，无疑将是医学史上具有重要意义的一大突破，为肿瘤的治疗提供了新思路。

1.2 中药缓释微囊

将半衰期短、生物利用度低、用药剂量大的中药制成微囊剂，既可改变中药的顺应性，又可丰富中药剂型，同时可改善释放性能。吴氏等[3]采用锐孔-凝固浴法将黄芩苷制备成壳聚糖-海藻酸钠缓释微囊，其体外释放研究表明，该微囊具有明显缓释特征，释药动力学拟合符合一级方程，该方法可用于中药缓释制剂制备，对探索中药缓释制剂研究具有一定示范意义。张氏等[4]将灯盏花素用壳聚糖-海藻酸钠作为囊材，采用复凝聚法制成骨架溶蚀微囊，所得微囊大小均匀，载药量大且药物含量均匀。赵氏[5]研究了海藻酸钠和壳聚糖缓释红景天苷的微囊化技术及缓释微囊的神经网络模型，该研究提高了红景天苷的生物利用度、延长了作用时间，这对更好地发挥其抗疲劳、抗衰老、抗缺氧等作用具有重要的意义。王氏等[6]以壳聚糖为载体，采用乳化化学交联技术制备三七总皂苷微囊，通过考察微囊的基本特性和体外溶出性能，显示其释放速度缓慢，缓释效果明显。郑氏等[7]以明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备蛇床子素缓释微囊并考察其体外释放规律，显示其具有明显的缓释效果。李氏等[8]制备了汉防己甲素缓释微囊，并开展长期毒性研究，结果显示，与正常大鼠组、生理盐水组和汉防己甲素微囊低剂量组的体征、血液学生化学指标及病理组织学特征等均无明显改变，高剂量组所产生的异常变化经停药后，基本恢复正常。说明汉防己甲素缓释微囊基本安全，可用于临床研究，这为缓释微囊临床研究提供了安全性依据。

1.3 肠溶中药微囊制剂

由于一些口服药物易受胃酸破坏或对胃刺激性较大，因此，可采用某些特定的囊材制成具有肠溶性且对胃刺激小的微囊。陆氏等[9]在三七总皂苷肠溶微囊的制备及体外释放度的研究过程中，以聚丙烯酸树脂Ⅱ为囊材，采用溶剂-非溶剂法制备三七总皂苷肠溶微囊，通过考察其体外释放等，结果三七总皂苷肠溶微囊在人工胃液介质中溶出释放较少，可在患者服用时顺利进入肠道，发挥药物肠溶的特点，使药物的吸收利用更加充分。蔡氏等[10]以海藻酸钠、氯化钙、壳聚糖为囊材，采用复凝聚法制备桃金娘油微囊，并验证了该微囊具有良好的肠溶性。仲氏[11]将辣椒碱分别采用滴制法和喷雾法2种制备工艺制备成海藻酸钙微囊，结果所得微囊流动性好、球形圆整、分散性佳、稳定性理想。有效减少了辣椒碱的刺激性，提高了生物利用度，成功控制了微囊在小肠和结肠中的释放，实现了药物缓释，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，特别是针对小肠癌和结肠癌晚期患者起到持久阵痛效果，是理想的辣椒碱长效制剂。

1.4 纳米中药微囊

药剂学上把粒径在10～100 nm的载药微囊称为纳米囊。药物纳米微囊以生物相容性好、可降解的高分子材料为载体，将药物包裹成微囊，控制药物的释放及靶向性等。纳米微囊可以在增加药物与胃肠道的接触面积，并随着纳米微囊粒径的减小，药物的溶解速率加快，进而提高药物的吸收利用率，且具有一定的靶向性，使药物在特定部位合理释放，减少对非病灶部位的刺激。章氏[12]将复方夏枯草方制备成纳米微囊进行复方夏枯草微囊型胶囊的新药临床前的药学、药效和稳定性试验等研究，结果复方夏枯草纳米微囊不仅有降压效果，还有缓释作用。郭氏[13]采用微囊技术制备了γ-亚麻酸纳米微囊，实现了油性中药微囊化。黄氏[14]将大黄酚制备成纳米微囊，首次在国内外实现了注射用大黄酚的研制，不仅提高了大黄酚的药用价值，也为更多中药单体应用于临床的研发奠定了基础。鱼氏等[15]在纳米微囊肝定向的基因转移实验中，将含半乳糖基化壳聚糖与含有报告基因的质粒制备成纳米微囊复合物，发现肝组织中有绿荧光蛋白表达，而作为对照组的裸质粒未发现阳性荧光。表明利用壳聚糖纳米微囊载体基因转导系统进行肝靶向性基因治疗可行。

1.5 中药复方微囊

复方微囊制剂多应用于中药领域。中药复方由多味中药配伍构成，能充分体现中医对疾病辨证施治的特点，具有较好的临床优势和实用价值。然而，中药复方化学成分复杂，发挥疗效的机制也不甚明确，因而在载体材料选择、处方设计、质量监控指标和方法建立等方面都面临较大困难。目前，中药复方的微粒型制剂的数量还比较少，对其研究也不够深入。

复方姜黄由姜黄素和胡椒碱组成，其中姜黄素具有降血脂、清除自由基等功能。但口服姜黄素在小肠吸收时存在生物转化，生物利用度不高。Shoba等[16]将胡椒碱作“聚糖-海藻酸钠缓释微囊”，既可提高姜黄素水溶性，又能改善其对热及储存时间的稳定性，节约成本，提高药效。陈氏等[17]进一步考察了复方姜黄微囊对高脂血症大鼠血清脂质及肝脏病理的影响，结果显示，与对照组相比，微囊制剂极大提高了姜黄素的生物利用度。戴氏等[18]采用溶剂-非溶剂法制备了复方黄连解毒微囊，并对其进行表征和稳定考察。楼氏等[19]将复方夏枯草提取物采用离子交联法制成壳聚糖-多聚磷酸钠纳米微囊，并对其进行表征和溶出度试验，结果其制剂较为理想，具有一定推广价值。此外，王氏等[20]成功制备了复方莪术油微囊。吴氏等[21]将复方烈香杜鹃方制备成中药微囊，进而将其压成片剂。邵氏[22]研发了复方五味子仁微囊片等中药复方微囊制剂，开拓了微粒制剂在中药中应用的范围，对开发中药复方新剂型进行了有益尝试，为今后中药复方微粒制剂的开发提供了宝贵经验。

1.6 新型高分子中药微囊制剂

近年来，越来越多高分子载体材料作为囊材应用于微囊的制备中，特别是缓释或靶向微囊制剂的研究。如聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸树脂等合成材料，根据不同中药单体或复方性质可选择不同的新型载体。随着微囊技术的发展，李氏等[23]以聚乳酸为囊材，采用乳液溶剂挥发技术制备天然药物茶多酚-聚乳酸缓释微囊，结果表明该微囊具有明显的缓释作用。窦氏等[24]采用具有良好水溶性且分子结构规整的聚乙烯醇为囊材，采用复乳界面缩聚法制备盐酸青藤碱药物微囊。体外释放实验结果表明，该微囊具有良好的缓释作用。李氏[25]以中药夏天无为模型药物，选用新型药用辅料——强酸性阳离子交换树脂为载体，以乙基纤维素为包衣材料，采用乳化溶剂挥发法制备夏天无生物碱树脂微囊，优化后的药物树脂微囊有很好的一级动力学缓释特征，在大鼠体内可达到明显的缓释效果。

1.7 环境感应型中药微囊

环境感应型中药微囊是指选择合适的高分子材料来制备其他环境感应型控制释放微囊载体，如pH感应型、温度感应型、葡萄糖敏感型微囊等，以实现环境控制不同类型的靶向给药方式。环境感应型微囊是微囊研究制备的新趋势，也将在靶向药物的研究中起到重要的作用。目前，此类型微囊的研究极少，尚处于探索阶段，但前景极其广阔。

1.7.1 温度敏感型 温度敏感型微囊制剂采用温度感应式载体作为药物载体，可实现药物在预定的时间内定量释放，发挥良好的靶向作用。姜氏[26]采用复凝聚法将中药蛇床子脂溶性成分制成温敏微囊并加入妇科用凝胶中，实现了中药温敏凝胶研究上的突破。巨氏等[27]采用界面聚合法制备聚酰胺多孔微囊、并利用等离子体接枝填孔聚合法将聚异丙基丙烯酰胺接枝在微囊膜孔中作为温敏开关，研制一种具有多孔微囊膜且膜孔内接枝有环境温度感应“开关”的温敏型智能化微囊载体，进而依靠局部定位超声波加热等方法定点、定时加热的方式实现靶向给药。陈氏等[28]采用溶剂软模板技术制备了一种含有四氧化三铁纳米粒子的聚N-异丙基丙烯酰胺磁性温敏微囊，并对其进行了载药和体外释药研究。结果显示，这种微囊会随着外界温度的变化而发生一个体积相转变，并具有较强的磁响应性。

1.7.2 pH感应型微囊 pH感应型微囊属于脉冲给药系统，是基于时辰药理学的理论，以制剂手段控制药物释放配合生理节律的变化，达到最佳疗效的智能化给药系统。许氏[29]以芦丁为模型药物，采用复凝聚法，以壳聚糖-海藻酸钠为囊材，将其制成体外释放呈s型脉冲释放的pH感应型微囊，并对制剂性能进行了改良。肖氏等[30]制成的芦丁pH感应型微囊，通过添加起泡剂将其制成胃内漂浮型微囊，微囊的释放时滞在3～6 h之间，包封率和脉冲释放性能俱佳。

1.7.3 葡萄糖敏感型微囊 张氏[31]针对糖尿病患者体内环境的特殊性，以高血糖为环境特征，基于苯硼酸的聚合物体系对葡萄糖具有敏感性这一特点，将其作为调节胰岛素释放的载体基质，制成糖敏感型生物微囊，进而对其糖敏感性和生物相容性进行考察，取得了良好的实验结果。

对于环境感应型微囊制剂的研发，一个恰当的环境触发因素是制剂成败的关键，除以上3种类型，还有渗透压敏感型、短时光照敏感型、酶改型、磁感应型、分子或离子识别型等多种类型微囊研究的报道，但迄今鲜有在中药领域应用的报道。

2 展望

2.1 中药微囊制剂研究的难点和局限性

微囊在制药方面所具有的靶向、缓释等作用已得到了药学工作者的一致认可，更因为其能有效弥补传统中药制剂的缺点与不足，使其广泛应用于中药的制备研究中。然而，近年来对微囊制备的研究多局限于传统的方法，且在临床应用等方面存在一些问题，归纳起来主要来自制备工艺和包封的药物2个方面。首先，从工艺角度来看，成功制备粒径在1～250 μm的载药微囊，且要求其粒径分布均匀、囊形饱满、包封率稳定，这是非常难的一项制剂技术。其中，载药率低是限制其发展的最大难关。从已发表的论文看，不少载药微囊的粒径、囊形、包封率的合格程度还有待商榷，一些研究甚至未能给出成囊照片加以佐证。其次，药物的选择亦是有待探讨的问题，目前无论是中药微囊还是西药微囊，均把抗肿瘤作为主要的研究方向，但因其成囊的工艺难度较大，且靶位释药速率不易掌控、质量监控指标及评价方法难以建立，这为今后科研成果的转化造成了难度。因此，能否转换思路、寻找新的突破口有待探讨。

2.2 中药微囊制剂未来研究方向

笔者认为，未来中药微囊的研究具有很大的开发潜力，而中药复方包囊将是研究的热点和很好的突破口。此外，新型囊材的研发也是十分有价值的研究方向，但能否将中药材直接作为一种囊材使用，延续“药辅合一”的制剂理念，则是尚未涉猎的盲区，其研究价值急待开发。当然，中药微囊制剂的研究应当在中医药理论的指导下，与现代先进的科学技术、方法和手段等相结合，才会有真正的突破性的创新。

总之，推动中药微囊制剂的发展，使中药微囊制剂成为安全、有效、稳定、可控的现代中药制剂，将会充分发挥中药的优势，并对中医药走向国际化产生深远的影响。

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（收稿日期：2014-07-13）

（修回日期：2014-08-24；编辑：梅智胜）

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