药物经呼吸道递送研究进展

中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1006-1533(2007)04-0167-03

近年来，开发非侵犯性药物输送技术已成为新的技术热点，随着对哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人们更加认识到经呼吸道给药是一种集靶向与非侵犯性于一身的药物递送系统。本文对近年来出现的经呼吸道递送给药的新剂型进行综述。

1肺部给药新剂型

肺部给药系统受到青睐，主要是因为药物经呼吸道给药，可直接进入肺部。肺部具有较大的吸收面积，肺泡表皮薄，肺血容量丰富，肺泡与周围的毛细血管衔接紧密，药物易通过肺泡表面被快速吸收，且可避免肝脏首过作用而递送到全身，使用较为方便。目前，除传统的气雾剂、喷雾剂外，雾化吸入方式在临床上被广泛使用，干粉吸入剂则极有可能成为今后呼吸道给药剂型的重点之一。

1.1干粉吸入方式

1.1.1干粉吸入剂

我国食品药品监督管理局明确规定，氯氟化碳类物质（以下简称CFCs）2007年7月1日起停止作为外用气雾剂的药用辅料使用，2010年1月1日起停止作为吸入式气雾剂的药用辅料使用。CFCs的停止使用，会导致从药物研发到生产工艺过程等各环节的变化。干粉吸入剂由于不含抛射剂，相比气雾剂，其优势在于：⑴避免使用氟氯烷烃抛射剂造成的环境污染；⑵给药剂量大，尤其是可用于蛋白质类、多肽类等大分子药物；⑶适用于不能协调自身呼吸的儿童和老弱患者；⑷室温稳定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染。

2005年3月，美国FDA批准先灵葆雅公司的220μg糠酸莫米松干粉吸入剂(AsmanexTwisthaler)治疗12岁及以上哮喘患者和哮喘的一线维持治疗。对于以往接受过支气管扩张剂单药或吸入型糖皮质激素治疗的哮喘患者，本品是目前获准以一日1次用药的吸入型哮喘控制疗法的药物。辉瑞公司的胰岛素干粉吸入剂(商品名：Exubera)，2006年1月27日获美国FDA批准进入市场，Exubera中的胰岛素为基因重组人胰岛素，以干粉的形式封装于泡囊中，通过一种特制的吸入装置，经患者口腔吸入，进入肺部吸收。Exubera的安全性和有效性研究已在约2500例1型和2型糖尿病成人患者中完成。临床研究表明：Exubera吸入后达血药高峰时间较注射迅速，为49min(30～90min)，注射为105min(60～240min)。1型糖尿病患者在使用长效注射剂的同时，可在餐时加用吸入剂，以替代短效胰岛素的注射；而2型糖尿病患者则可单独使用，亦可与其它药物合用。

朱慧等［1］采用喷雾干燥法制备胰岛素吸入粉雾剂,建立粉体性质评价指标,对吸入粉雾剂进行考察,并对各指标间的相关性进行初步研究，发现制备各粉体的粉末性质有较大差异,其中有效部位沉积量与粉末粒子的空气动力学径呈良好的相关性,同时也受粉末雾化特性的影响。丁峰等［2］对噻托溴铵进行了微粉化处理,以休止角、排空率和有效部位药物沉积量为指标，对6种粉雾剂载体进行了处方筛选，并对标示量、有效部位药物沉积量、有关物质等指标进行了稳定性考察。通过噻托溴铵18μg与结晶乳糖15mg等量递增混匀,再和10mg喷雾干燥乳糖混匀制成粉雾剂。该剂型流动性好，排空率合格，有效部位药物沉积量高,稳定性较好,有利于生产和使用。廖志红等［3］对深圳市创新慧生物技术开发有限公司研制的胰岛素吸入粉雾剂(Ins-P)进行了Ⅰ期临床研究，以皮下注射常规胰岛素(RI)为对比，分析了Ins-P的相对生物利用度(F)以及其他药代学指标，采用甘精胰岛素作为1型糖尿病患者的基础胰岛素，是一个简单可行的评估胰岛素制剂药代学的方法，其精确性可待以后的Ⅱ、Ⅲ期临床试验进一步验证。吸入Ins-P与皮下注射RI比较，平均F为10.7％，Ins-P达峰快(平均为18min)，峰浓度高，有剂量依赖效应，但达峰时间(Tmax)、平均滞留时间(MRT)和F不随剂量的增加而改变。

1.1.2微球

由生物可降解聚合物制备的微球，可沉积于肺部，并且延缓药物的释放。采用喷雾干燥方法制备胰岛素羟乙基淀粉微球，用干粉吸入器ValoisProhaler肺部给药，8名健康受试者肺内沉积量较大，血糖明显下降［4］。

1.1.3固体脂质纳米粒

由于固体脂质颗粒尺寸小,平均粒径在纳米尺度，可用喷雾干燥法制成粉末,用于肺部干粉吸入给药。药物从肺部释放的主要优点是可控制释放曲线，延长释放时间。可考虑靶向肺巨噬细胞,因为肺部的颗粒很容易被肺部巨噬细胞获取［5］。

1.2雾化吸入方式

近年来，药物经雾化吸入的方式给药在临床上疗效显著，其优点在于：⑴可使药物吸入量增加；⑵其均匀的雾化粒径有利于药物沉积于肺部；⑶给药时，几乎无需患者配合。

脂质体经呼吸道递送的肺部给药的常用方式为雾化吸入方式。脂质体肺部给药具有以下特点：⑴肺主要成分为脂质，其中磷脂又占脂质成分的80％，而脂质体也是由磷脂组成，因此两者间有组织相容性；⑵药物在肺部的吸收主要为被动扩散，其脂溶性是影响吸收的关键因素，因此将脂溶性差的药物用脂质体包封后肺部给药，可以显著提高其生物利用度；⑶将抗肿瘤药物等用脂质体包封后，可以减少肺部给药时对正常组织的毒性和刺激性；⑷脂质体能持续释放被包封的药物，具有长效缓释作用。值得注意的是，常用的脂质体肺部给药方式——雾化吸入给药，使得脂质体中的药物成分泄漏严重，尤其是以亲水性成分为主的脂质体，在雾化过程中水溶性成分流失，这也是阻碍脂质体肺部给药的难点。AburDahab等［6］研究发现脂质体膜材对雾化时药物的渗漏有影响，脂质体中加入胆固醇有助于提高稳定性，使亲水性药物的渗漏率从15％下降到8％。

束家有等［7］采用薄膜超声法制备利福喷丁（RIF）脂质体，比较月桂酸二乙醇酰胺(LDEA)、Tween80和azone修饰利福喷丁脂质体的形态、包封率、释药速度和离体猪肺膜透过性，结果显示RIF-LDEA脂质体粒径在15～50nm，包封率为83.0％，表观透膜系数Kp为44.29；LD₅₀为675mg/kg。LDEA修饰使利福喷丁脂质体的载药量增加1倍，释药速度的可调性强，安全性好。经患者知情同意，将RIF-LDEA脂质体分散液经纤支镜介导灌注给药治疗肺内膜结核，效果显著，具有局部靶向性。江志强等［8］以皮下注射胰岛素溶液为对照，并同胰岛素溶液肺部给药进行比较。分别采用葡萄糖氧化酶法和放射免疫分析方法测定血糖和血清中胰岛素含量。以薄膜-超声分散法和逆相蒸发法制备的胰岛素脂质混悬液(ILS)的脂质体颗粒平均粒径分别为（1.91±0.94）μm和（2.08±1.28）μm。包封率分别为（16.4±1.6）％和（40±3）％(n=3)。肺部给药后药理相对生物利用度(f)均达到37％，药物相对生物利用度(F)均达到32％，与胰岛素溶液肺部给药后的f和F(分别为29％和16％)比较，有显著性差异(P<0.01)。

2鼻腔给药新剂型

人体鼻黏膜有丰富的由静脉血管组成的海绵状组织，黏膜表面上皮细胞遍布纤毛，表面积很大，可大大增加药物吸收的有效表面积。鼻腔上皮与血管紧密相连，药物易被吸收进入血液循环，对某些药物有良好的渗透性且吸收迅速，因此鼻腔局部用药不仅适合于治疗鼻腔、鼻窦疾病，还可代替口服或静脉途径治疗某些全身性疾病。鼻腔给药还是一种有实用价值的脑靶向给药途径。在我国，古老的提神醒脑剂，就属于鼻腔给药途径的应用。

研究表明，大分子多肽蛋白质类药物的经鼻给药比小分子药物更具应用前景。一方面，这类药物脂溶性差，难以透过血脑屏障；另一方面，许多神经肽在结构上与激素相似，通常具有较大的不良反应，经鼻给药能显著减少血液中的药物含量，减轻系统激素样不良反应［9］。

2.1脂质体

脂质体作为鼻腔给药的一种新剂型,具有刺激性小、生物利用度高、不良反应小、可持续缓慢释药等优点。

臧恒昌等［10］通过脂质体包封低分子肝素鼻腔用药后可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数显著降低，而低分子肝素的水溶液直接鼻腔给药对上述指标无显著性影响，说明脂质体作为载体可促进低分子肝素的鼻腔吸收。李茗等［11］采用乙醚注入法制备尼莫地平脂质体，运用均匀试验优化了脂质体处方，在优化冷冻干燥工艺条件下，甘露醇和蔗糖合用作为冻干保护剂，可得到外观良好、易重建的冻干脂质体，冻干前后的药物包封率分别为97.1%和96.2%，粒径分别为175.1nm和227.9nm，药物吸收试验表明不同药物浓度脂质体及冻干重建脂质体的鼻黏膜吸收速率常数K无显著性差异。谢英等［12］对神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)和NGF脂质体(NGF-SSL)鼻腔给药的药效学进行研究，并与NGF静脉给药相比较，结果表明，NGF鼻腔给药药效优于NGF静脉注射，NGF经脂质体包载后药效进一步提高，NGF-SSL鼻腔给药后能明显保护胆碱能神经元免受损伤，动物游泳时间缩短，跳台潜伏期延长，AchF染色积分光密度接近正常大鼠。证明鼻腔给药能够实现药物给药途径上的脑靶向，药物经脂质体包载后能明显增加其脑摄入，提高药效。雍德卿等［13］用超声波分散法制备低分子肝素钠(LMWH)纳米脂质体，以正交实验设计确定最佳制备工艺，用电镜观察其形态及粒径分布，以家兔用药前后血液凝固时间的变化研究其吸收促进作用。结果显示，家兔用药后血液凝固时间明显延长，表明纳米脂质体对LMWH经鼻黏膜吸收有良好的促进作用。

2.2微球

淀粉微球不仅可生物降解，吸水后形成凝胶黏附在黏膜表面，明显延长在鼻黏膜的滞留时间，而且用药后不会在体内产生似蛋白类材料的抗原性。

张黎等［14］通过对阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学研究，发现淀粉微球作为鼻腔给药系统，能增强药物的吸收，效果明显高于口服给药。毛世瑞等［15］以可溶性淀粉为载体材料，环己烷为油相，司盘80为乳化剂，对苯二甲酰氯为交联剂，采用均匀设计法优化了空白淀粉微球的制备工艺，用包埋法制备了含药微球，考查了投药量与载药量、包封率之间的关系。并对含药微球的相关性质、体外释药及稳定性作了进一步研究。所得淀粉微球形态圆整，粒径分布在30～60μm间，体外释放符合一级动力学方程，并具有明显的缓释作用。胡云章等［16］选取HBV表面抗原亚单位疫苗及HBVDNA疫苗作为模型，以壳聚糖作为载体，通过沉淀／凝聚法制备壳聚糖微球疫苗，对小鼠分别采用鼻腔、腹腔及肌肉给药，在不同时间点收集小鼠血清，用ELISA检测血清中抗HBVIgG，分析不同免疫途径的免疫效果。结果在HBV亚单位微球疫苗免疫组中，腹腔与鼻腔免疫效果差异无显著意义；而在HBVDNA疫苗免疫组中，肌肉免疫后12周IgG达到峰值，随后开始出现下降趋势；而微球疫苗则在16周才达峰值，且鼻腔免疫组要高于肌肉免疫组。试验发现鼻腔免疫可作为亚单位疫苗及DNA疫苗的免疫途径，且相对于DNA疫苗而言，壳聚糖微球具有保护作用及缓释作用。冷光等［17］以可溶性淀粉为原料，利用聚乙二醇法制备淀粉微球，吸附胰岛素，制得含胰岛素的淀粉微球。根据Baldwin法进行药效学研究，结果制得的胰岛素微球鼻腔给药后可使血液中血糖浓度下降35.2％。表明胰岛素微球经鼻腔给药可明显降低血糖水平，药物作用呈现缓释特征。

2.3凝胶

唐洁［18］以卡波姆-940为基质，三乙醇胺调节pH，制备水溶性透明凝胶。用紫外分光光度法和旋光法分别测定凝胶剂中盐酸洛美沙星和盐酸麻黄碱的含量。结果制备的凝胶均匀细腻，稠度适中，制剂制备工艺简单，含量测定简便可行，临床应用总有效率为96.3％，平均治愈时间为7d，优于对照组。

3结语

综上所述,药物经呼吸道递送给药优势明显,它不仅可适用于呼吸系统疾病治疗，同样也有可能用于其它系统疾病的治疗，从而达到方便、高效的治疗目的。

本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。

推荐访问： 递送 研究进展 呼吸道 药物