摘要：众所周知，同型半胱氨酸（HCY）水平升高是影响心血管疾病的高危因素之一，根据CDC疾控分类，认为健康成人空腹血浆半胱氨酸平均水平在5～15μmol/L，如HCY水平为≥10μmol/L称之为高HCY血症，如合并有高血压升高，被称为“H型高血压”。换言之，高血压如果合并高同型半胱氨酸血症，卒中的高危因素明显增加。大规模研究发现血同型半胱氨酸升高5μmol/L，卒中风险可增加59%；如同型半胱氨酸降低3μmol/L，可减少卒中风险约24%。国内类似研究报道显示高同型半胱氨酸人群中风危险增加了87%。因此要提高对H型高血压的认识及防治，其治疗应同时降低血压和血浆Hcy水平，H型高血压的治疗对我国脑卒中患者的防治有重要意义[1]。本文就近年来HCY血症与高血病的相关临床研究予以综述。
关键词：高血压；同型半胱氨酸；进展
同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸循环的中间产物，Mccully 1969年从遗传性同型半胱氨酸（Hcy）尿症死亡患儿尸检中发现其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化的病理表现，因此提出高Hcy血症可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说[2]。经过近半个世纪的基础与临床研究，逐渐揭开了其导致动脉硬化的面纱，但对其如何导致心脑血管疾病仍然有许多问题没有解决。
1 H型高血压的定义
H型高血压是指血浆Hcy水平≥10μmol/L的原发性高血压病。H型高血压并不是高血压和高Hcy水平的组合，因为高Hcy显著放大了高血压导致心脑血管事件的风险，资料显示血浆Hcy水平每升高5μmol/L，则冠状动脉疾病危险度增加33%，脑血管疾病危险度增加59%，外周血管疾病危险度增加60%。脑卒中发生的主要危险因素为高胆固醇、糖尿病等，其在美国的发病率均高于我国，但我国血浆Hcy水平却高于美国约50%[4]。我国H型高血压发病率高达75.0%，因此高血压与高Hcy可能是导致我国脑卒中高发的最重要的两个危险因素。
2 HCY血症与高血压的关系
2.1 Hcy是体内蛋氨酸循环的中间产物，是能量代谢及许多需甲基化反应的重要产物，其本身并不参加蛋白质的合成。Hcy缺乏将导致能量代谢障碍及激素生成障碍等代谢性疾病发生。在正常机体内，Hcy的生成和清除保持着相对的动态平衡，在体内约1/2的Hcy和甲基四氢叶酸在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，生成蛋氨酸和四氢叶酸，四氢叶酸在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下生成甲基四氢叶酸；其余Hcy通过转硫基途径，即Hcy与丝氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶，另一部分则生成同型丝氨酸。任何原因引起前两条代谢途径障碍时，升高的Hcy通过抑制胱硫醚-γ-合成酶（CSE）引起H2S产生减少，人体99%的Hcy在肾脏代谢，70%经肾脏清除，最终导致高血压及其血管疾病。
2.2 Hcy升高的原因主要与以下几种因素有关：①蛋氨酸摄入过多；②遗传性代谢障碍；③维生素类食物摄入不足（如维生素B6、维生素B12、叶酸），张关亭[3]等研究结果显示脑血管疾病患者血清中HCY含量明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；叶酸和VB12水平明显低于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论高HCY血症为高血压病发病的危险因素之一，并与叶酸和VB12水平下降有关[5]；④慢性肾病、肾功能不全所致的含硫氨基酸排泄障碍；⑤甲状腺功能减退等。
2.3生物化学研究认为，高Hcy影响半胱氨酸及赖氨酸的结构及功能，使动脉的3个主要结构蛋白（胶原蛋白、弹性蛋白及多糖蛋白）衰退并影响其生长，因此科学家们认为Hcy可能通过以下机制导致高血压：①随着血浆Hcy水平升高，在血管内皮细胞内过分蓄积时，可直接和间接导致血管内皮的损伤，Hcy可以促进内皮细胞合成内皮素，且Hcy还可能通过产生一系列活性氧中间产物（超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、羟基等），抑制NO的合成并促进其降解，造成血中内皮素与NO水平的失调，使血管舒张反应异常，扩血管物质减少，缩血管物质增加，总外周血管阻力增加。②Hcy能够促进人类血管平滑肌细DNA合成，且Hcy升高可以促进弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成，改变血管壁中两种纤维的固定比例，两者可促进血管平滑肌细胞及血管平滑肌增殖，从而改变动脉壁的弹性，使动脉僵硬度增加，顺应性下降。③Hcy可以通过影响自由基的生成及促进钙离子内流，激活蛋白激酶C和/或丝裂素活化蛋白激酶，使血管平滑肌细胞内原癌基因mRNA水平明显增高，导致血管重构，造成平滑肌细胞增殖和血管收缩，从而引起体循环血管阻力增高。④Hcy诱导肾血管重构，可导致肾脏结构和功能损害，且Hcy能减少肾小球滤过率和肾血流灌注，增加肾钠重吸收，均致水钠潴留，使血压升高。高Hcy可损伤阻力血管和容量血管内皮细胞功能，并使内皮细胞衍生舒张因子（EDRF）产生减少，从而加速动脉粥样硬化致使血管阻力增高引起血压升高，因此Hcy是引起血压升高及血管重构的病理生理基础。Hcy可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白氧化，增强血小板功能，促进血栓形成，此外，H型高血压血浆炎性因子（hs-CRP、IL-6）升高，炎性反应可能是高血压发病的原因之一。
2.4目的研究显示H型高血压与缺血性脑卒中预后的关系和高同型半胱氨酸血症界定值有关。Hcy在高血压及伴脑卒中患者中明显升高，是高血压及脑血管疾病的危险因素。李京杭等研究分析原发性高血压患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平与靶器官损伤及其并发症间的关系，结果显示血浆Hcy水平与原发性高血压患者的Scr及GFR间存在明显相关性，且与女性原发性高血压患者发生脑卒中显著相关。吴绍燕等研究结果显示共纳入17篇中文文献，累积样本量为3484例，病例组2128例，对照组1356例。12个一般病例对照综合研究OR值为3.38，95%CI为2.42～7.23。结论Hcy水平升高是引起高血压的重要危险因素，检测血清Hcy对于高血压的诊断和病情监控具有重要临床价值。高水平血浆HGF和HCY水平在高血压血管内皮损伤和修复以及颈动脉粥样硬化有关，并且血浆Hcy水平与高血压前期相关，随着血浆Hcy水平的升高，血压亦升高。
3 H型高血压的防治
3.1针对H型高血压发病率不断提高的现实，早期发现并实施有效干预，对于有效控制我国脑卒中及心血管病的高发具有重要的医学意义。防治H型高血压对心脑血管的损伤，是有效控制高血压、减少我国心脑血管疾病的关键手段之一[6～10]。对于高Hcy水平，可从以下两个方面干预：①饮食：低脂而富含水果蔬菜的饮食可以降低血浆Hcy水平，从而使心脏病的危险减少7%～9%。②补充维生素B6、维生素B12、叶酸的摄入，一些研究发现，B族维生素如肉类、海味和绿叶蔬菜中的叶酸盐可降低血浆高Hcy水平，减少高Hcy在体内堆积。冯强研究结果显示H型高血压在原发性高血压中的发生率高达70.1%，原发组和H型组之间叶酸及维生素B12水平差异有统计学意义（P<0.05）。结论在对H型高血压患者治疗过程中，应该实施个体化治疗方案，不能单独补充叶酸，应当根据实际情况加以补充维生素B12。目前临床上防治高Hcy血症仍然存在许多尚未解决的问题。
3.2由于在我国高血压患者的遗传、饮食等与欧美人群不同，应该根据中国高血压人群的特点、具体情况，关注中国高血压人群自身的循证证据。由霍勇教授牵头的国家“十二五”重大项目中的一项覆盖了我国13个省份，入组病例超过3万例的研究得出，补充叶酸可能是纠正患者高血压状态的一项有效措施，H型高血压的治疗应双管齐下，同时降低血压和血浆同型半胱氨酸浓度。降低同型半胱氨酸最有效的方法是补充叶酸，但同型半胱氨酸降低后是否减少了卒中、冠心病等心脑血管事件仍存在着争议，目前倾向于在一级预防人群中可能有益。携带MTHFR-C677TT基因型的H型高血压患者基线血浆同型半胱氨酸高，可能需强化治疗。我国是高血压及脑卒中大国，控制H型高血压能否有效减少我国心脑血管疾病的发生还需要广大临床医生长期的临床实践，扩大研究对象范围，不断积累经验，进一步为H型高血压的治疗和预防提供科学依据。
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编辑/倪冰冰
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