新生儿呼吸窘迫综合征的诊断与防治

【中图分类号】R47 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）01-0-01

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是指由于各种原因引起肺表面活性物质（PS）的原发或继发性缺乏，使得呼气末肺泡萎陷进而导致进行性肺不张，致使婴儿生后不久即出现进行性呼吸困难、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭等症状的疾病。主要见于早产儿，胎龄愈小发病率越高。此外，母亲为糖尿病患者、剖宫产儿、双胎的第二婴和男婴 NRDS 的发生率也较高。因本病的主要病理特征为肺泡壁至终末细支气管壁上附有嗜伊红透明膜，故又称为肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD） [1]。过去认为NRDS多发生于早产儿，但近年来发现选择性剖宫产出生的足月儿也易发生NRDS，原因与肺液清除延迟、糖皮质激素分泌相对不足、肺表面活性物质分泌减少有关。

1.新生儿呼吸窘迫综合征的诊断

1.1 临床症状及体征 （1）生后6h内发病，病情表现为进行性加重。（2）呼吸困难，呼吸增快，≥60次/min，呼气呻吟，鼻扇，胸廓凹陷。（3）发绀（4）呼吸音可正常，也可减弱，深吸气时背部可闻及细小水泡音。病情严重时可有血压、体温下降。呼气性呻吟、青紫、三凹征，肺部湿啰音及胸廓塌陷，预示病情进一步恶化。

1.2 实验室检查

1.2.1 产前羊水及产后气管吸取物化验，进行肺成熟度检查。（1） 胃液泡沫试验：PS有助于泡沫的形成和稳定，纯乙醇则阻止泡沫的形成。高危儿生后半小时内抽取胃液1 mL，加95%乙醇1 mL，振荡15秒，静置15分钟后观察泡沫形成情况。无泡沫为（一），表示肺发育不成熟；如l/3试管周围有小泡沫为（+），表示肺仍未发育成熟；大于1/3试管至整个试管周围有一层小泡沫为（++），表示肺发育较成熟；试管上部有泡沫层（+++），表示肺发育已成熟。（2）羊水卵磷脂/鞘磷脂（L/s）：卵磷脂（1ecithin，L）和鞘磷脂（sphingomyelin，S）是PS的重要组成成分。约孕34周开始，卵磷脂含量迅速增加，同时，鞘磷脂含量缓慢下降，卵磷脂与鞘磷脂比值（L/S）骤然升高。临床以L/S>2表示肺发育成熟，L/S为1.5～2表示過渡值或可疑，L/S小于1.5表示肺发育未成熟。

1.2.2 X线检查 通常分为4级[2]：Ⅰ级：全肺呈细小颗粒网状阴影，心影清楚，支气管充气征不明显；Ⅱ级：全肺可见较大密集的颗粒网状阴影，胸廓小，肺充气不佳，透光度减弱，两侧膈肌位置抬高，位于第7后肋以上，支气管充气征；Ⅲ级：全肺透亮度丧失，呈磨玻璃样，横膈及心界部分模糊，支气管充气征明显；Ⅳ级：肺野一致性透光度降低，呈所谓“ 白肺”，心影看不清，支气管充气征可不明显。胸片能够帮助诊断，但根据时间推移会发生变化，早期不典型，需有多次复查。

1.2.3 血气分析常显示肺氧合功能不良，pH降低，Pa02下降，PaCO2升高；混合性酸中毒，血液生化检查可有低钠、高钾或高氯。

2.新生儿呼吸窘迫综合征发病机制

1.PS 缺乏 NRDS 的病因较多，其中最主要的原因即缺乏PS，PS 缺乏导致肺泡萎陷，肺不张，氧合功能降低，血氧下降；在缺氧情况下， 酸性代谢产物增加发生酸中毒；肺血管渗透性增加出现肺水肿。缺氧、酸中毒和肺水肿损伤肺血管（包括毛细血管），使得一氧化氮产量减少，血管不易扩张，肺部血流阻力增大，进入肺的血流量减少，肺灌注量不足，更增加血管的渗透性，血浆内容物外渗，纤维蛋白、损伤的肺组织及渗出的细胞结合在一起形成肺透明膜，导致呼吸困难。PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞产生的复杂多功能物质，其重量的90%为脂类，10%为蛋白质。其中脂类主要为磷脂，约占90%，其次为肺表面活性物质蛋白（surfactant protein，SP），约占8%～10%；其余为中性脂肪和糖。SP有4种，SP-A、SP-B、SP-C、SP-D。SP-A和SP-D为亲水性蛋白，在维持肺泡腔内PS磷脂正常结构和功能、调节局部免疫和炎症等过程中起重要作用。SP-B和SP-C为疏水性蛋白，主要参与降低肺泡表面张力、维持PS在肺泡表面的分布及稳定性[3]，对RDS的发生更为重要，也成为近年的研究对象。2 炎症反应 PS主要由肺泡上皮Ⅱ型细胞（AE2 细胞）合成和分泌。AE2 细胞虽不属于传统意义上的免疫细胞，但因其在各种生理条件下能表达主要组织相容性复合物Ⅱ类分子，分泌细胞因子、炎症介质，参与炎症细胞的相互作用，故被看作一类重要的免疫调节细胞，在肺上皮更新和组织损伤修复过程中起干细胞的作用。AE2 细胞可参与T细胞的活化，其成熟状态必然会影响到机体的免疫功能。早产儿AE2细胞发育不成熟，PS 缺乏，特异性免疫及非特异性免疫不成熟，导致NRDS 的发生及进展。3氧化应激损伤 研究表明[4] ，氧化、过氧化及超氧化在NRDS的发生和发展中具有重要的作用，抗氧化及减轻氧化的程度能改善NRDS 的进程和预后。

3.新生儿呼吸窘迫综合征易感及高危因素

3.1 早产儿 因肺泡Ⅱ型上皮细胞发育不完善，缺乏产生PS能力，35周后明显改善。

3.2 糖尿病母亲婴儿（infants of diabetic mothers，IDMs） IDMs中30%发生HMD，6倍于非IDMs，糖尿病孕妇高浓度血糖使胎儿胰岛素分泌增多，胎儿高胰岛素血症可拮抗塘皮质激素促进肺泡Ⅱ型细胞合成及诱导释放表面活性物质的作用。使胎儿肺表面括性物质产生分泌减步，肺成熟延迟，导致NRDS的高发生率。[5]

3.3 胎膜早破 胎膜早破与RDS密切相关[6]，其原因或机制如下：（1）导致早产或相对早产。（2）导致羊水减少：肺液显著减少影响肺发育；导致压力梯度降低，使胎儿肺发育不良；羊水中的某些成分对肺的发育成熟有刺激作用。（3）导致宫内感染：胎肺在严重感染时会引起细胞及形态学的一系列改变，丧失正常功能。

3.4 感染、窒息、胎粪吸入及肺出血 重症（宫内）感染、重度窒息、胎粪吸入及肺出血都是足月儿RDS的重要高危因素[6]。其可能机制：（1）炎症导致肺泡细胞及肺组织损伤。（2）缺氧、酸中毒等可抑制PS的合成及破坏PS的功能。（3）肺出血后，血液中的某些成分如血红蛋白、红细胞等可使PS灭活。（4）胎粪污染的羊水可导致肺组织化学性损伤。（5）羊水吸入使肺内液体增多致PS被稀释。但近年来有研究表明：宫内感染作为可导致孕妇发生早产的重要因素，对 NRDS 发生的影响目前却尚存争议。近年来研究表明，宫内感染和炎症反应可以促进胎肺成熟，减少分娩后RDS发生率[7]。有研究者通过分析301例胎龄24～32周早产儿发现，胎儿炎症反应可降低早产儿RDS发生率[8]。但有研究表明羊水污染和新生儿败血症分别作为宫内感染的高危因素和并发症却均是 NRDS 的危险因素，其原因为：Ⅱ-Ⅲ°的羊水污染造成可胎儿缺氧；败血症是一种失调的炎症的反应，从而造成机体的损伤，包括胎肺。[9]

4.新生儿呼吸窘迫综合征主要并发症

1.持续肺动脉高压（PPHN） 在NRDS的病情演变过程中，由于Ps的缺乏，导致肺泡萎陷而出现缺氧和酸中毒，而缺氧和酸中毒使肺小动脉痉挛，肺压力增高，肺灌流量减少，肺通气/血流比例失调，病情进一步恶化。一氧化氮（NO）能最有效地扩张肺血管，使平滑肌松弛，降低肺动脉压力，改善氧合，故能显著改善重症或早产儿NRDS的临床症状，从而产生良好的治疗作用[10]。2.支气管肺发育不良 关于NRDS并发支气管肺发育不良（BPD），比较一致的认识是胎龄愈小，出生体重愈低，BPD发病率愈高。

5.新生儿呼吸窘迫综合征的治疗措施

5.1 生命体征及动脉血气的监测

对存在发生NRDS危险的新生儿生后均应立即送入NICU，严密观察肤色、反应和肌张力、胸廓外形和起伏运动。持续监测心率、呼吸、体温、血压、经皮氧饱和度，血气分析。

5.2 PS的应用

PS替代疗法有预防和治疗用药2种方式，预防用药是在出生15—30 min给药；治疗用药是确诊NRDS后给药。目前预防用药主要用于确有PS缺乏，存在发生NRDS高风险的早产儿（胎龄<28周，或出生体质量<1000 g，孕母产前未接受肾上腺皮质激素治疗，或经证实确存在肺成熟度差患儿[11] ，治疗用药时间越早越好，患儿一旦出现呼吸困难和呻吟即给药，不需等肺部出现典型的X线改变后再用药，早期用药是治疗成功的关键。在PS的使用剂量上一般认为至少应给与100mg/kg，不过有研究显示200 mg/kg的PS可以使药物半衰期延长，具有再次给药率低、氧合指标好等优点。

5.3 氧疗与机械通气

氧疗是本病的主要治疗措施，NRDS患儿在接受氧疗时要严密监测PaO2，使PaO2维持在6.65～10.64 kPa，以防止高氧性肺/脑损伤和高氧性视网膜病变的发生。通常的做法是由自主通气模式一部分辅助通气模式一辅助控制通气模式。（1）nCPAP（经鼻持续气道正压通气）：对于产后诊断NRDS的患儿，多尽可能采用无创的nCPAP，能减少NRDS和支气管肺发育不良的严重程度及死亡率。（2）常频辅助通气：在NRDS治疗中呼吸机仍然是最常使用的治疗措施，但因其为非生理性的正压通气，超过肺组织正常承受压力，可能致正常肺單位损伤和原有肺损伤加重。机械通气可导致多种并发症。其中采用的方式多为：控制性通气（CMV）与同步间歇指令通气（SIMV） 等。（3）高频振荡通气（HFOV）：其在新生儿通气治疗中的有重要作用，弥补常频呼吸机的不足。

5.4 抗感染

抗感染治疗：对生后不久以进行性呼吸困难起病的患儿，尤其有感染诱因者，首先考虑为重症感染引起的继发性RDS，给予广谱高级抗生素抗感染治疗。动态监测血常规、血小板计数、C一反应蛋白与血沉等，并常规作血培养。

5.5 对重症患儿，有条件的单位可使用体外膜肺氧合治疗。具有遗传性PS乏的婴儿出生后需立即供氧、机械通气，并常常需要体外膜氧合，外源性Ps替代治疗往往无效；如不进行肺移植患儿将在1岁内死亡。[12]

5.6 积极预防和治疗持续胎儿循环（persistent fetal circulation，PFC）与多器官功能衰竭（multiple organ system failure，MOSF）：患儿往往在RDS的基础上，首先发生PFC，最终发展至MOSF而死亡。所有对足月儿RDS均应常规作超声心动图检查，在除外复杂先天性心脏病的同时，了解肺动脉压力变化及是否存在PFC。一旦发生PFC，则除常规机械通气等措施外，可给予一氧化氮吸入、米力农（合并先天性心脏病者首选）、硫酸镁（无先天性心脏病者首选）等。

6.新生儿呼吸窘迫综合征的预防

6.1 预防早产： 因NRDS主要发生于早产儿，所以，预防NRDS要从预防早产开始。在早产、胎膜早破时使用抗生素可能会延迟早产儿出生，也可使用抗分娩药在短期内延迟分娩并使产前激素起效。分娩前胎膜早破的孕妇应每隔6小时给予500mg的红霉素以减少早产的可能[13]，以争取时间完成1个疗程的皮质激素治疗。

6.2 产前预防

产前使用糖皮质激素（glucocorticoid，GC）现已广泛运用在早产倾向的孕妇。它的使用经实验证实不仅可以促进胎肺的成熟，降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率，同时可以降低早产儿总体死亡率，减少早产儿的并发症，改善其预后。倍他米松和地塞米松是最常用于促胎儿肺成熟的合成GC。对血糖控制不满意的妊娠期糖尿病的孕妇，在择期终止妊娠前进行羊膜腔穿刺测定胎肺成熟度，并同时给予羊膜腔注射地塞米松促胎肺成熟治疗，对需提前终止妊娠的高危患者避免NRDS是非常有利的[14]。方法为：羊膜腔内注入地塞米松10 mg，但是，操作不当易引起损伤和感染。目前对于产前重复多疗程的皮质激素治疗仍存在争议，不建议产前常规使用多疗程的皮质激素。皮质激素预防虽有肯定疗效，但仍有10%孕妇的早产儿发生NRDS，因此，考虑加用其他激素再提高疗效。

研究发现动物脑组织中的甲状腺释放激素（TRH）结构功能与甲状腺素相似，有促进肺成熟的作用，且能通过胎盘[15]，可作为预防制剂。剂量为每次0.4mg，每8小时1次，共4次。加用TRH后，NRDS的发生率和病死率明显降低。

6.3 产后预防

产后预防是指出生后半小时内给早产儿肺表面活性物质以预防NRDS的发生或减轻其症状，降低病死率，预防越早效果越好。对胎龄小于28周和出生体重<1000g的早产儿，出生后即刻给予PS常规预防使用。

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