红细胞免疫与肾脏疾病及恶性肿瘤

【中图分类号】R692 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）02-0398-01

血红细胞起源于骨髓多能干细胞，在全血中容积百分比约50%，是血液中数量最多的有形成分。过去一直认为，红细胞不仅结构单一，其功能也仅是运输02和C02的工具，而与免疫无关。随着免疫学研究的深入发展，更多学者认识到红细胞不仅具有众多免疫相关的物质（如CR、LFA-3、DAF、MCP、SOD酶等），还具有识别、粘附、杀伤抗原、清除免疫复合物（IC）的作用，同时还参与机体免疫应答和免疫调节，有着完整的自我调控系统。红细胞免疫是机体免疫系统的一个重要组成部分。目前红细胞免疫学已成为免疫研究中最为瞩目的研究领域之一，本文综述了红细胞免疫物质基础、免疫功能及其研究进展，并对红细胞免疫研究的现状和前景加以分析。

1红细胞免疫物质基础及功能[1-6]

免疫物质是免疫细胞履行免疫功能的物质基础，红细胞的免疫相关物质包括：1）补体受体I型（CR1）：即簇分化抗原35（CD35）；CD55：即降解加速因子（DAF）；膜辅助蛋白（MCP）：即CD46，后二者为单链跨膜糖蛋白，三者同属补体激活调节因子家族成员，CR1是补体C3b、C4b、灭活的C3b （iC3b）、C3c、Clq和甘露聚糖结合血凝素受体；CD55具有促进C3转化酶衰变的活性；MCP对I因子介导的C3b和CAb的裂解有辅助活性。2）补体受体Ⅲ型（CR3）：是黏附分子整合素家族成员，主要配体是iC3b。CRI与CR3的协同作用，参与补体调理微生物的噬菌作用。3）红细胞趋化因子受体（ECKR）：是中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞等的趋化剂和活化剂，参与多种免疫和炎症反应。4）CD58：即淋巴细胞功能相关抗原-3，与配体CD2结合共同刺激T细胞，对T细胞的调节和效应功能具有重要作用。5）CD59：即膜攻击复合物（MAC）抑制因子、保护素-18，是相对分子质量为（18—20）×103的糖蛋白，具有限制人补体系统溶细胞活性功能。6）自然杀伤细胞增强因子（NKEF）：属于抗氧化剂家族成员，具有显著的自然杀伤（NK）细胞增强效应和重要的抗氧化功能。7）CD44：是跨膜黏附分子，与透明质酸结合，参与细胞黏附和移动、激活和增殖、肿瘤转移和清除凋亡细胞及微生物病原体等。8）同种限制因子（HRF）：即C8结合蛋白，是能与C8、C9结合并参与C9阶段同种限铡性的膜蛋白，对反应性溶血作用有严格种属限制性。9）超氧化物歧化酶（SOD）：是体内重要的氧自由基清除剂，作用底物是超氧阴离子自由基。10）吞噬抑制因子（PIF）：是从红细胞膜表面分离的小肽，能抑制单核细胞吞噬红细胞。11）CD47：即整合素相关蛋白（IAP），是跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员。12）Duffy抗原趋化因子受体（DARC）：又称Duffy抗原（Fy）：即CD234，是一种糖基化膜蛋白及部分趋化因子的非特异性受体，在炎症调节及抗肿瘤免疫反应等方面发挥重要作用。13）Lutheran抗原（简称LU抗原）：LU是个复杂的血型系统，LU血型抗原由红细胞膜上的两种高度同源的糖蛋白（CD239）携带：LU糖蛋白和基细胞黏连分子（B-CAM），这两种糖蛋白均属于免疫球蛋白超家族（Igsr）成员。与细胞内核纤蛋白结合具有粘附、受体、信号传导及参与炎症和免疫反应。一项最新研究表明Duffy抗原与LU抗原与肿瘤的发病机制及临床病理特征具有相关性。

2红细胞免疫功能（EIF）[7-13]

2.1 清除病原体和循环免疫复合物（CIC）

Fearon指出，C3b受体约占循环总数的95%，因而红细胞在血中遇到免疫复合物的机会比白细胞大500～1000倍。红细胞从循环中排除免疫复合物的能力比白细胞更为重要。同时发现，正常血清中也存在红细胞免疫黏附调节因子、增强因子和抑制因子。机体在正常状态下，前者活性大于后者，并可维持红细胞免疫黏附功能的平衡。红细胞清除免疫复合物的方式主要有：（1）红细胞表面有过氧化物酶，可直接消除黏附的抗原物质。（2）促进吞噬细胞对抗原的吞噬。（3）红细胞具有双重黏附性，不仅可以黏附免疫复合物，还可黏附自身T细胞，将抗原提呈给T细胞，增强T细胞的免疫功能，更有效地清除免疫复合物。

2.2 识别、储存和提呈抗原

将标记的牛血清白蛋白抗原注入新生兔体内的实验发现，红细胞对自我和非自我抗原有识别和储存能力。更重要地是红细胞具有双重免疫黏附性，红细胞上CRl与IC、抗原异物黏附的同时，又可黏附自身胸腺细胞和T细胞，不仅增加了抗原接触、被俘获的机会，还将处理的抗原信号传递给T细胞、胸腺细胞，增强了细胞的免疫应答。

2.3 效应细胞样作用

细菌、病毒及肿瘤细胞等旁路激活和黏附补体C3b后，通过CRl直接黏附红细胞。CRl黏附处过氧化物酶活性增强，直接清除黏附的抗原物质，从而起到效应细胞样作用。一项最新研究表明经CR1结扎后释放的ATP可促进红细胞脂质的流动性并促进红细胞的粘附能力，同时提高T细胞的免疫清除能力。

2.4 促吞噬细胞吞噬作用

红细胞的免疫黏附导致体内变异细胞、外源异物等表面电荷改变，使其更易于吞噬。另外，红细胞通过对CIC的竞争粘附减弱了IC对白细胞的抑制功能，从而增强其免疫功能。红细胞还可通过释放SOD，清除吞噬过程中的阴离子，保护机体，促进吞噬。

2.5 调控淋巴细胞

CD58、CD59粘附T辅助细胞CD2从而激活T细胞免疫功能，与B细胞作用亦能促使其增殖分化产生免疫球蛋白。实验表明红细胞还可调控淋巴细胞产生γ-干扰素，增加淋巴细胞转化率和IgG、IgA的含量。无论是自体、同种、异种红细胞都能使NK细胞的免疫监视功能活性增强。体外实验还显示自身红细胞还能增强淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）毒性的产生。

2.6 其它

红细胞通过CR1、MCP、DAF等参与补体活性的调控。

3红细胞免疫研究进展

3.1 肾脏疾病

3.1.1 临床研究

慢性肾小球肾炎（CGN）是由多种原因引起原发于肾小球的一组免疫性疾病，病理类型多样，预后不尽相同。研究发现CGN患者经中西药结合治疗可显著提高CR1数量表达和粘附活性[14]。IgA肾病是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎，存在体液免疫和细胞免疫介导。研究发现IgA肾病患者CD35活性水平含量与肾小管间质损害程度分级呈负相关，其具体的发病机制待进一步研究[15]，并且肾小管间质TGF-β1表达与尿β2微球蛋白活性水平呈负相关，表明红细胞免疫功能紊乱可能加重IgA肾病肾小管间质损害。而生三七可升高IgA肾病患者体内红细胞C3b受体花环率（RBCC3b）和降低红细胞免疫抑制因子（RFIR），在改善患者红细胞免疫功能方面有积极作用，值得临床进一步推广研究[16]。

慢性肾衰患者红细胞免疫粘附功能和CD35、CD58和CD59分子均为低表达状态。口服蚓激酶能在一定程度上提高慢性肾衰患者红细胞免疫粘附功能，但对CD58表达的影响不明显，也无显著降低肌酐的作用。血液透析对慢性肾衰患者外周血红细胞膜免疫分子表达前后无明显变化，促红细胞生成素（EPO）治疗纠正肾性贫血后CD35，CD58和CD59显著上升，对改善肾衰患者红细胞免疫分子有积极的调节作用[17，18]。

3.1.2 体内研究

急、慢性肾小球肾炎、尿毒症患者红细胞免疫功能呈明显低下状态，表现为RBCC3b和红细胞免疫黏附促进因子（RFER）下降，红细胞免疫复合物花环率（RICR） 和RFIR增高。其机制可能为：（1） C3b受体空位减少。主要为循环免疫复合物（CIC）增多，黏附到C3b受体上的数量增多，致使C3b受体空位减少，影响红细胞免疫黏附功能。（2） C3b受体受损[13]。研究表明清开灵注射液可通过降低红细胞IC表达，提高C3b和CD35、CD44s表达，降低肾小球尿蛋白含量，具有治疗肾小球肾炎的作用[19]。也有研究证实经黄蜀葵花总黄酮（TFA）灌胃治疗后，能够提高湿热型慢性肾炎大鼠的红细胞免疫黏附功能，抑制系膜细胞增殖和基质增生，改善肾功能[20]。综上可知中医药可有效提高肾炎大鼠红细胞免疫功能，其作用机制有待更深入的研究。

3.2 恶性肿瘤

3.2.1 临床研究

当红细胞清除异物、促进吞噬性细胞增殖、活化等功能低下时，机体罹患肿瘤的几率也随之增加，膜结合补体调节蛋白CD55和CD59在肿瘤细胞膜上表达或过度表达，保护肿瘤细胞免受免疫系统攻击，也是肿瘤细胞免疫逃逸的途径之一。对于难治复发性淋巴瘤患者其RBC-C3bR、RFER、CD3+、CD4+、CD4/CD8及NK均较正常人群降低，CD8+、RBC-ICR及RFIR、肿瘤标志物均高于正常人，证明难治复发性淋巴瘤患者免疫功能低下[21]。也有研究提示肝癌患者CD58分子水平较正常人群降低，甚至低于乙型肝炎及肝硬化患者，表明其免疫清除功能受到严重损伤[22]。一组研究发现微转移胃癌患者RBCC3b与RICR花环百分率均低于无微转移患者，证明发生微转移的早中期胃癌患者红细胞免疫功能处于偏低状态[23]。而维持性血液透析患者机体存在高氧化应激状态，由此导致CD35数量及免疫黏附功能均下降则可能是血液透析患者感染、炎症及肿瘤高发的原因[24]。

3.2.2 体内研究

红细胞免疫缺陷动物模型肿瘤转移病灶明显较严重无红细胞免疫缺陷动物多，其主要机制可能与红细胞表面存在免疫粘附受体-补体C3b有关。然而活血化瘀药物具有调节红细胞免疫的作用，可能是其抑制肿瘤转移的重要机制之一[25]。众多中药中含有的多糖成分均具有免疫调节、抗肿瘤等生物活性，其中落葵多糖、五味子多糖对荷瘤小鼠具有明显抑制肿瘤生长作用，能显著提高荷瘤小鼠的脾脏指数和胸腺指数，并可增加荷瘤小鼠肿瘤红细胞花环率，提高红细胞受体花环促进率，降低RBCC3b花环抑制率，证明落葵多糖具有一定的抗肿瘤作用，并能明显提高荷瘤小鼠的红细胞免疫功能，其抗肿瘤作用机制可能与改善荷瘤小鼠红细胞免疫功能有关[26，27]。

4 结语

红细胞免疫是机体免疫的重要组成部分，近年来的研究使红细胞免疫在免疫物质基础、免疫功能以及免疫调控网络等各个方面日趋完善，自成系统；中医药调节红细胞免疫功能的研究也取得了一定的进展。但总体来看，国内红细胞免疫的分子基础和应用研究仍有待深入。目前对红细胞免疫的评价主要限于测定其免疫黏附功能，指标较为单一，说服力不强。应进一步探讨反映红细胞免疫功能多项指标的筛选，建立简便易行、灵敏特异、具有临床应用价值的检测方法。致力于以借助红细胞免疫黏附功能的红细胞药物载体研究、红细胞免疫功能调节研究和红细胞免疫物质基因重组生物制品的研究等。展望未来，红细胞免疫无论是在其分子生物学的基础研究上，还是在临床的应用研究、理论和实践上均会有新的突破。

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