不同工艺制得蒿甲醚pH依赖型固体分散体的比较研究

材料溶解而大量释放药物[5]。

近年来，已尝试使用共沉淀法、溶剂蒸发法、喷雾干燥等方法制备蒿甲醚固体分散体。但现在关于蒿甲醚固体分散体的研究基本上仍以一种制备方法为主，缺少对不同固体分散技术制备蒿甲醚固体分散体的性质比较。本研究以HPMCAS（HF）为载体，分别采用共沉淀法、溶剂蒸发和喷雾干燥的方法来制备了蒿甲醚结直肠定位固体分散体，并从溶出度、含量、收率几个方面比较不同工艺的适用性和产业化应用。

1 仪器与试药

BUCHI Mini Spray Dryer B-290喷雾干燥器（瑞士BUCHI公司）;R-215BUCHI旋转蒸发仪（瑞士BUCHI公司）;智能溶出仪（德国PHARMATEST公司）;高效液相色谱仪1200（美国Agilent公司）;梅特勒托利多XP205电子天平（梅特勒托利多仪器有限公司）;蒿甲醚（昆药集团股份有限公司）;醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS（HF）（亚什兰）;其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1.蒿甲醚含量测定方法的建立

2.1.1.色谱条件Kromasil C18色谱柱（46 mm×250mm，5μm）;流动相乙腈-水（75∶25），流速1 mL·min-1;检测波长216 nm，柱温25 ℃，进样量20 μL。

2.1.2.对照品溶液的制备精密称取适量蒿甲醚对照品30 mg，用乙腈定容至50 mL，作为对照品溶液。

2.1.3.蒿甲醚标准曲线精密称取适量蒿甲醚对照品，置溶量瓶中，用乙腈溶解后定容至刻度，作为蒿甲醚储备液（浓度：10 μg· mL-1）。分别精密量取一定体积的蒿甲醚对照品储备液稀释，配制成10 μg· mL-1、50 μg· mL-1、100 μg· mL-1、200 μg· mL-1、500 μg· mL-1、800 μg· mL-1的溶液，按211条件进行测定，得到回归方程Y=5888X+07979，R2=1。

2.1.4.专属性取空白溶剂（乙腈）、空白辅料、蒿甲醚固体分散体供试品进行专属性分析，图谱结果显示，分离度良好，说明溶剂及辅料均不干扰主峰测定。结果如图2。

2.1.5.精密度取蒿甲醚对照品溶液连续进样6次，记录峰面积，RSD为0336%，说明含量测定的精密度良好。

2.1.6.重复性精密称量蒿甲醚SD30 mg至25 mL容量瓶，用乙腈溶解定容，同样方法配制6份，分别进样，记录峰面积，RSD为0362%，样品含量测定的重复性良好。

2.1.7.加样回收率精密称定蒿甲醚对照品03 g置于100 mL容量瓶中，加乙腈溶解并定容，作为储备液。

精密称定蒿甲SD 30 mg 9份分别置50 mL量瓶中，取其中3份分别精密加入储备液3 mL，另取3份分别精密加入储备液5 mL，另取3份分别精密加入储备液7 mL，照含量测定方法进行测定，平均回收率为10066%，RSD为0781%，说明该方法可用于蒿甲醚的定量。

2.2.物理混合物的制備称取适量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）按比例1：1混合，置于乳钵中研磨均匀，过80目筛，密封备用。

2.3.蒿甲醚固体分散体的制备

2.3.1.共沉淀法处方量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）加入适量的乙醇溶液溶解至澄明，缓慢滴入纯水中，使其在纯水中缓慢析出，过滤，将得到的固体放入真空干燥箱40℃减压干燥48 h，研磨粉碎，过80目筛后备用。

2.3.2.溶剂蒸发法处方量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）加入适量的乙醇溶液溶解至澄明，将溶液置于圆底烧瓶，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，移入真空干燥箱40℃减压干燥48 h，研磨粉碎，过80目筛后备用。

2.3.3.喷雾干燥法处方量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）加入适量的乙醇溶液溶解至澄明，将混合液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥。操作参数为：设置进口温度：50 ℃，最大抽气速度百分比：100%，氮气流量：30 mm，进料速度：15%（5 mL/min），B295 冷凝温度：0 ℃。经喷雾干燥直接得到蒿甲醚SD，备用。

2.4.不同工艺制得SD含量测定用不同工艺制得的3批SD进行含量测定，结果如表1。

结果表明，共沉淀法制得SD蒿甲醚含量异常。喷雾干燥法和溶剂蒸发法制得的SD含量符合标准。使用共沉淀法制备SD时，观察到在过滤环节，经过多次过滤还是有较多的白色物体存在于滤液中，将溶液放置冷藏环境下24 h再过滤任未得到改善，推断有大量HPMCAS-HF没有被滤纸截留，是造成SD含量测定值不合理的原因，说明共沉淀法不适宜制备蒿甲醚：HPMCAS-HF固体分散体。

2.5.不同工艺制得SD收率将不同工艺制备的3批SD，计算收率，结果如表2。

结果表明，共沉淀法收率最低，说明在制备过程中原辅料损失较大，喷雾干燥法的收率略低于溶剂蒸发法。

2.6.不同工艺制得SD溶出度比较将蒿甲醚原料、物理混合物以及不同工艺制得SD，按《中国药典》2015版第四部0931溶出度与释放度测定法中溶出度的测定第二法测定溶出度。分别配制pH68及PH76的磷酸盐缓冲液900 mL为溶出介质，转速100r/min，温度（37±05）℃，在规定取样时间点，吸取溶液10 mL（及时补充10 mL相同温度的溶出介质），经045 ìm 微孔滤膜过滤，取续滤液，按211条件进行测定，用计算蒿甲醚溶出量。

从图中结果看出，原型药物和物理混合物在pH68和pH76环境下溶出度较低，三种方法制备的SD都使蒿甲醚的溶出度提高，溶剂蒸发法和共沉淀法制备的SD在pH76环境下均未达到完全溶出。只有喷雾干燥法制备的SD在pH68环境下溶出83%，而pH76环境下溶出100%，结果表明载体材料HPMCAS（HF）在pH接近的情况下，对药物的释放还有区分性，最适合用来制备蒿甲醚pH依赖型SD。

3 结论

本研究主要运用不同方法制备蒿甲醚pH依赖型SD，从含量、收率和溶出度来筛选出最佳制备方法。

从实验结果可以看出，溶剂蒸发法虽然含量符合要求，收率较高，但是在pH76环境中溶解不完全，也没有pH选择性，不是最佳制备方法。共沉淀法制备的SD收率偏低，含量超出范围，累积溶出量又相对较低，不适宜用于制备蒿甲醚pH依赖型SD。喷雾干燥法含量符合要求，在不同pH环境下溶出情况符合本实验制剂筛选要求，只是收率比起溶剂蒸发法稍低，是制备pH依赖型SD最佳制备方法。

喷雾干燥法作为pH依赖型固体分散体最佳制备方法，是将药物与载体材料溶解在同一有机溶剂中，通过喷枪雾化，再进行干燥[6]，整个过程步骤少，在密封环境下一步完成，操作简单，便于投入大量生产。

参考文献：

[1]伍治平，高诚伟，王熙才，等蒿甲醚抗BALB/c小鼠结直肠癌血管生成的实验研究[J].中国肿瘤，2007（12）：1012-1014

[2]李琛琛，尹昆，闫歌抗疟药青蒿素及其衍生物相关药理作用研究进展[J].中国病原生物学杂志2016，11（2）：185-188

[3]Vogt M，Kunath K，Dressman JBDissolution improvement of four poorly water soluble drugs by cogrinding with commonly used excipients[J].Eur J Pharm Biopharm，2008，68（2）：330-337

[4]Rajguru V V，Gaikwad P D，Bankar V H，Pawar S PAn overview on colonic drug delivery system[J].International Journal of Pharmaceutical Science Review and Research，2011，2（6）：197-204

[5]朱小芳，管咏梅，田力，等中药结肠靶向制剂制备技术的研究进展[J].中成药，2016，38（8）：1810-1813

[6]崔福德药剂学[M].7版北京：人民卫生出版社，2011

推荐访问： 散体 甲醚 固体 依赖 工艺