新生儿疾病筛查结果解读(全文) 新生儿听力基因筛查结果为阴性合格?

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新生儿疾病筛查结果解读（全文）

—、新生儿疾病筛查（newborn screening r NBS ）概念

NBS是指医疗保健机构在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验方法，对一些危害儿童生命、导致儿童体格及智能发育障碍的先天性、遗传性疾病进行筛检，在患儿出现临床症状前作出早期诊断，结合有效治疗, 避免患儿机体各器官出现不可逆损伤，保障儿童正常生长发育的一项系统保健服务［1 ］。

二、NBS病种纳入标准及趋势

1 . NBS病种纳入标准：

1967年世界卫生组织制定了筛查病种的选择标准经过50余年的筛查历程，国际上公认的标准为，（1 ）疾病危害严重,可致残或致死；（2 ）疾病发病率相对较高，且发病机制及异常产物已阐明；（3）疾病早期无特殊症状，但有实验室指标能显示阳性；（4）有准确可靠、适合在新生儿群体中进行大规模筛查的方法，假阳性及假阴性率均较低，并易为家长所接受；（5）已建立有效治疗方法,通过早期治疗能逆转或减慢疾病的发展或者改善其预后；(6)筛查费用、医学治疗效果及社会经济效益的比例合理。

2 . NBS发展趋势：

(1 )随着串联质谱筛查技术及二代测序技术的发展和先天性、遗传性疾病机制、治疗硏究的推进，NBS疾病谱不断扩大;

(2 )大数据、二阶筛查、人工智能等在NBS领域的应用，使NBS 效率不断提高；(3)筛查经验的积累及上述技术的进步，筛查病种群体医学治疗效果及社会经济效益不断改善［2,3,4］。

三、新形势下NBS意义

NBS属于三级预防，已有50余年的历史，通过NBS早期诊治使患儿预后改善，生活质量提高已获得肯定。但仍有一些筛查病种的重症、早发型患儿面临早期死亡或致残。而当下遗传学检测、分析技术的飞速发展, 使此类患儿通过NBS尽快获得了遗传学检测结果，凭借该结果对患儿家庭进行遗传咨询，可减少同一家庭再次孕育患儿的高风险，从而实现从三级预防到二级预防的过渡。同时，遗传学数据的积累,可帮助实现在特定人群或昔通人群中携带者基因筛查从而完成此类疾病的一级预防。

四、新生儿遗传代谢病筛查流程

新生儿遗传代谢病是开展最早、最为广泛的筛查病种。具体筛查步骤为采集出生72 h的新生儿足跟血制成滤纸干血片标本，递送至筛查实验室集中检测,根据检测结果进行代谢指标分析，判断指标是否异常,得到筛查结果。对于筛查阳性者,根据严重程度,告知家长需2次复查或立即召回做血清学、酶学或遗传学检测以进_步确诊,并尽早干预治疗。整个筛查流程涉及包括相关接产机构（标本采集）、递送机构（标本递送）、检测机构（实验检测）、诊断随访机构（健康教育，随访治疗）和相应人员组成的筛查网络［1］。各坏节均应做好相应的质量管理,以确保筛查患儿及其家庭获得最佳服务和预后。

五、常见筛查病种结果解读

（—）先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism Z CH ）

1 •概述：

CH是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病。多为散发性，产前诊断困难，新生儿筛查是其主要预防手段，是最早列入NBS 并获得良好效价比的病种之一。中国CH患病率1 : 1 347-1 ： 5 327 ,有区域差异,南高北低。按疾病转归分永久性CH及暂时性CH。国内外CH 患病率有

增高趋势,主要与筛查阳性切值下调使轻症CH检出增加及早产儿、低体重儿出生率増加等因素有关。

2 . CH筛查中的特殊人群：

孕母有甲状腺疾病的新生儿筛查时易漏检,建议生后检测血清促甲状腺激靈thyroid stimulating hormon ,TSH加游离四碘甲腺原氨酸;free tetraiodothyronine,FT4 );双胎或多胎可能存在交叉输血，若同胞中有1例阳性，其他同胞均需要一起复查；早产儿、低体重儿、重症患儿易出现假阴性，建议生后2周复查［5,6］。

3 •筛查结果解读［156］:

国内、夕卜多以TSH作为CH筛查指标。TSH高于当地筛查切值或复查仍高于切值者作为疑似CH召回，进一步查血清甲状腺功能，包括TSH、四碘甲腺原氨酸(tetraiodothyronin巳T4 )、FT4、三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3 )、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3 )。根据上困旨标不同异常组合可分为，(1 )原发性CH:TSH升高合并FT4降低。需立即左旋甲状腺激素替代治疗。(2 ) 高TSH血症:TSH升高而FT4

正常者。其病因可能为暂时性或永久性CH 或下丘脑-垂体轴延迟成熟。TSH > 15 mll/L或4~6周后复查仍> 10 mll/L者需治疗。(3)T4或FT4降

低、TSH正常诃见于3%〜5%新生儿。多见于早产儿，也可见于甲状腺结合球蛋白缺乏症，中枢性CH ,迟发性TSH升高的患儿。长期使用多巴胺或大剂量糖皮质激素也可使新生儿或婴儿的TSH水平受抑制而不增高。治疗根据具体情况决定。(4 )暂时性低甲状腺素血症:T4或FT4和T3或FT3减低，TSH正常,常见于早产儿。许多非甲状腺疾病患者血清中存在T4结合的抑制剂，也可能是T4降低原因之一。暂时性低甲状腺素血症多能在生后10周左右恢复正常，一般不需治疗。(5)垂体-下丘脑功能障碍:与暂时性低甲状腺素血症不同,除存在单纯T4或FT4降低外,还合并有低血糖、多尿、男孩小阴茎、视力障碍、先天性眼球震颤及耕月氐体发育不良等症状与体征。(6 )合并症型CH :研究报道CH合并症可高达10% ,以染色体病、心血管病变多见。其甲状腺功能异常可分别以CH或高TSH血症形式出现，暂时性CH 更常见，预后取决于合并症严重程度。

(二)高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia , HPA )

H PA属于常染色体隐性遗传代谢病，根据不同酶或辅酶的缺陷,分为：

(1 )苯丙氨酸轻化酶缺乏症,又称苯丙酮尿症(phenylketonuria , PKU ) ; ( 2 )辅酶四氢生物蝶吟(tetrahydrobiopterindeficiency , BH4 ) 缺乏症：BH4作为苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸轻化反应过程中的辅酶，其缺陷引起一组病，包括6 -丙酮酰四氢蝶吟合成酶缺乏症、二氢喋卩定还原酶缺乏症,鸟苜三磷酸环化水解酶缺乏症、蝶吟-4a -二甲醇胺脱水酶缺乏症及墨蝶吟还原酶缺乏症等，除部分鸟苜三磷酸环化水解酶缺乏症为常染色体显性遗传，其余均属

于常染色体隐性遗传病。我国HPA人群中, PKU占85%~90% ,BH4缺乏症占10%〜15%，但存在明显的地域差别，PKU患病率北高南低，BH4缺乏症则相反。2016年报道全国PKU平均患病率为1 : 15 363。HPA是最早纳入NBS且获得良好效价比的病种之

2 .实验室检测方法[1]:

苯丙氨酸为HPA筛查关键指标。可由以下方法获得,(1 ) Guthrie 细菌抑制法：该方法敏感性较差，现多已不采用；(2)荧光定量法：该法定量、费时少，比细菌抑制法更敏感、有效，是国内筛查HPA的主要方法；(3)定量酶法：该方法不受样本内源荧光成分的干扰，对仪器要求低，但灵敏度相对荧光定量酶法低；(4)串联质谱法：可同时检测苯丙氨酸和酪氨酸，联合苯丙氨酸与酪氨酸比值能更有效地鉴别PKU、一过性或轻型HPA、其他氨基酸代谢病，正逐步成为主流技术。

3.筛查指标解读：

（1库丙氨酸＞120 pmol/L或合并苯丙氨酸/酪氨酸＞ 2.0作为HPA 阳性切值召回复查［7］。（2）指标明显增高或复查仍高者进入诊断流程，所有HPA均应进行HPA （包括轻度高苯丙氨酸血症、PKU ）、BH4缺乏

症的鉴别诊断：①尿蝶吟谱分析；②二氢喋唳还原酶酶活性检测；③BH4 负荷试验；④遗传学检测：需包括PAH、BH4缺乏症所有相关基因，包括近年证实与HPA相关的DNAJC12基因。鉴于二代测序技术的快速发展，基因检测成为诊断HPA的有效手段。除遗传因素外，苯丙氨酸增高可继发于：（1 ）早产儿、未熟儿：HPA为一过性；（2 ）疾病因素；（3 ）其他遗传代谢病（如酪氨酸血症）等。

（三）先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenalhyperplasia , CAH ）

1 .概述：

CAH是因肾上腺皮质激素合成过程中酶的缺陷,致肾上腺皮质类固醇合成障碍，同时经负反馈作用使雄激素生成过多的一组常染色体隐性遗传病。根据酶缺陷种类分为：21 -轻化酶缺乏症、1邛-轻化酶缺乏症、17a-轻化酶缺乏症、17,20裂解酶缺乏症、30-轻脱氢酶缺乏症、先天性类脂类肾上腺皮质増生症、11a-^化酶缺乏症、P450氧化还原酶缺乏症，其中最常见的是21 -轻化酶缺乏症，占90%~95% ,国内外报道发病率 1 /10 000〜1/20 000[8]。

2 .实验室检测方法[1]:

以17 羟孕酮(17 - hydroxylprogesterone , 17 - OHP )作为CAH 筛查

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