维药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则（草案）

摘要：本研究针对骨质疏松症维吾尔医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集患者人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学等资料信息，进行整理研究，归纳分析其主症和次症表现，将骨质疏松症分为异常黑胆质型和异常黏液质型，建立骨质疏松症的维吾尔医辨证分型标准。从骨痛、骨密度、生存质量3个方面，并结合临床症状及维吾尔医证候改善情况进行疗效判定。在此基础上，按照国家新药审评的技术要求和程序，研究制定维药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则（草案）。

关键词：骨质疏松症；维吾尔医药；临床研究指导原则

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.001

中图分类号：R291.5；R274.91 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）10-0001-04

Clinical Research Guidelines for Treatment of Osteoporosis with New Uyghur Medicine （Draft） Abuduwaili Abudukelimu1， Silafu Aibai2， WANG Ping-shan3， Yusufu Maitinuer1， Muhamaiti Wusiman3， ZHANG Hong3， BAI Lian-sheng3， LI Jin-feng3， LI Zhi-jian2， Abudujilili Abuduaini2， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， PEI Xiao-jing4， ZHOU Bei4 （1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China； 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China； 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China； 4. Center for Drug Evaluation， CFDA， Beijing 100045， China）

Abstract： In this study， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur medicine diagnosis and treatment program of osteoporosis was done and demographic， diagnostic， therapeutic， efficacy evaluation and nursing data and other information were collected. The main and secondary disease manifestations of osteoporosis were analyzed inductively. Osteoporosis was divided into 2 types in Uyghur medicine field， which were abnormal Savda type and abnormal Balgham type. Uighur medicine syndrome type standards of osteoporosis were established. Treatment efficacy was evaluated according to bone pain， bone density， life quality， and improvement of clinical symptoms and Uyghur medical symptoms. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national drug review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of osteoporosis with new Uyghur medicine （draft）.

Key words： osteoporosis； Uyghur medicine； clinical research guidelines

骨质疏松症（osteoporosis）是以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全

基金项目：新疆维吾尔自治区科技计划（201333101）

通讯作者：斯拉甫·艾白，E-mail：aibai@263.net

身性骨病[1-2]。2001年，美國国立卫生研究院（NIH）提出，骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。骨强度反映了骨骼的2个主要方面，即骨矿密度和骨质量。该病可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年性骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松（包括青少年型）3种。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5～10年内；老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨质疏松；继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢疾病或药物所致的骨质疏松症；而特发性骨质疏松主要发生在青少年，病因尚不明。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现[3-4]。本指导原则用于维药治疗原发性骨质疏松症临床研究的试验设计。

本病属维吾尔医学“外吉欧力再合日”（腰背痛）和“外吉欧力开台尼”（腰痛）范畴。维吾尔医认为，骨质疏松症由异常黏液质和异常黑胆质停留在脉管、骨膜内，降低骨骼的库瓦依提台比业（营养力）、库外依提那密业（生长力）、库外依提木色维热（成形力）而引起[5]。本课题组针对骨质疏松症的维吾尔医诊疗方案，进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学等资料信息，进行整理研究分析，以此为基础，明确了本病的维吾尔医证候要素的诊断及疗效评价指标及其贡献度，制定了骨质疏松症维吾尔医诊疗指南，以及维药新药治疗骨质疏松症临床研究指导原则（草案）。研究者应根据现行法规与技术要求，结合试验药物的维吾尔医组方特点、临床前研究结果，确定临床试验目的和目标适应症。依据临床研究一般原则，结合试验药物临床前研究结果，确定药物的安全性、有效性观察重点，进行临床试验设计。

1 试验设计

新药临床试验要遵循随机、对照、盲法的临床试验原则[6-7]。维药新药临床试验的主要目的是通过不同的临床试验探索或确证新药对目标适应症的一个或几个方面的作用，得出药物有效性和安全性证据。不同药物有着不同的药理作用特点、研究基础和背景，同时，研究过程中又有着不同的研究阶段与分期，因此，每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的，以便回答不同的临床问题。由于试验目的不同，临床试验设计也会有很大区别。

维药新药在临床试验前，应充分了解药物处方特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期及疾病的特点和临床实际情况，同时，在考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上，确定合理的临床试验目的。根据试验目的，确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计应注重观察试验药物在同类药物中的作用特点，以期体现出药物的上市价值。

2 临床定位

临床治疗骨质疏松症的终点目标是避免脆性骨折或降低骨折发生率，阶段性目标包括升高骨量或延缓骨质继续丢失、改善骨代谢、减轻或缓解临床症状和维吾尔医证候表现、降低跌倒危险（包括增加肌肉力量和平衡能力）等。本指导原则用于指导维药治疗原发性骨质疏松症，包括绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症临床研究的试验设计。由于绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的病理机制各有不同，临床表现、证候类型、治则治法等有一定区别，因此，临床试验应作为2个病种分别设计观察。

3 诊断标准

3.1 西医诊断标准

参照《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿·2014版）》[8]、《原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）》[1]。骨质疏松症诊断一般以骨量减少、骨密度下降和/或发生脆性骨折等为依据。①在没有外伤或轻微外伤情况下发生了脆性骨折，即可诊断。②基于骨密度测量的诊断标准：目前通行的可靠方法是双能X线吸收法（DXA），将检测结果与同性别、同种族峰值骨密度进行比较，T值≥-1.0SD为正常，-2.5SD

3.2 维吾尔医证候诊断标准

参考“十二五”国家科技支撑计划课题《维医药治疗慢性前列腺炎等5种优势病种特色疗法临床疗效评价研究》（2010BAI27B03）的子课题《维医药治疗骨质疏松症特色疗法的临床疗效评价研究》制订的“骨质疏松症的诊疗指南”和《中国医学百科全书·维吾尔医学分卷（第四册）》 [5]。

3.2.1 异常黑胆质型 主症：腰背髋冷痛，腰脊酸软，全身骨关节刺痛。次症：脉沉慢无力，皮肤色黯，口淡渴，眼白淡紫，性功能减退，小便颜色浅褐色，大便硬，身疲体倦，肢体痿弱不用，常伴关节痉挛。舌象：舌细，舌苔灰色。脉象：脉沉慢无力。

3.2.2 异常黏液质型 主症：全身或腰背疼痛，腰膝酸软无力甚则弯腰，驼背。次症：皮肤湿寒，面色白，小便清长，夜尿频繁，腋汗，男子阳痿遗精，女子闭经，喜温喜按，神疲乏力，屈伸不利，步履艰难，畏寒肢冷，腰膝以下尤甚，面浮肢肿。舌象：舌粗，舌苔白色。脉象：脉慢弱无力。

4 纳入标准

①符合西医骨质疏松症诊断标准（脆性骨折或/和T值≤-2.5SD者）。根据试验目的、处方特点及临床前研究结果制定合适的受试者；②符合原发性骨质疏松症的维吾尔医分型、证候；③是否有脆性骨折史；④绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症应作为2个病种分别观察。a.以绝经后骨质疏松症为目标人群者，年龄应>45周岁且自然绝经2年以上；以男性骨质疏松症为目标人群者，年龄应≥70岁。b.受试者的年龄原则上不设上限，但受试者的选择应符合伦理学要求。⑤签署进入研究知情同意书。

5 排除标准

排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，考虑有效性、安全性及伦理学等因素合理制定。①一般应排除合并严重心脏病、严重肝肾功能不全、恶性高血压、严重心力衰竭、严重心律失常、腰椎或髋部有内置物、骨软化症、原发性甲状旁腺功能亢进症、精神病及其他影响骨代谢的疾病和药物应用者。②排除过敏体质及对多种药物过敏者。

6 终止或退出标准

试验过程中受试者新发骨折时，该受试者一般应退出试验，并采取必要的治疗措施。临床试验中发现试验药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，或临床试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验，进行相应的治疗，以保证受试者的安全。试验中出现严重不良事件的，应及时终止试验，并按相关管理规定上报。

7 对照药的选择

可选择安慰剂对照或阳性药物对照。在符合伦理的前提下，应尽量进行安慰剂对照试验，可采用加载试验设计，即基于基础治疗的安慰剂对照，基础治疗包括每日服用适量的元素钙和维生素D，试验组和安慰剂组的剂量应保持完全一致。如果选用阳性药物对照，阳性药物应具有充分的临床有效性证据、在功能主治方面首先考虑同一证候的维医药，体现与试验药物具有可比性；若采用等效或非劣效设计，界值应得到清楚论证。

8 疗程

根据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程和观察时点。疗程至少12个月。

9 观测指标与观察时点

9.1 安全性观测指标

安全性观测指标包括一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，确定安全性观测指标，以便客观评价其安全性。试验过程中应加强对受试者的保护，若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因，并合理报告不良反应。应根据试验目的的不同，设计观测的时点。

9.2 疗效性观测指标

以临床主要症状积分值变化率为主要疗效指标，根据骨质疏松症的病理变化，对腰背疼痛的诱发或加重因素进行更为细致的观察，如静息痛、活动痛、翻身痛、负重痛等，判定疗效。还可根据试验药物和证候特点增加相关症状进行观察。

临床症状和维吾尔医证候的有效性，根据减分率界值，采用证候症状转化指数进行判定和评价。同时，选择适当的时点检测骨密度和骨转换标志物，以监测骨质疏松的病情变化。也可测量胸腰椎侧位X线片和身高。

原发性骨质疏松症若定位于降低骨折发生率，以脆性骨折发生率为主要疗效指标。同时，选择骨密度和骨转换标志物作为次要疗效指标。

若定位于减少骨丢失，以骨密度和/或骨转换标志物等为主要疗效指标。同时，观察维吾尔医证候变化。

若定位于减轻或缓解临床症状，以临床常见症状积分值变化为主要疗效指标。同时，选择骨密度和骨转换标志物作为次要疗效指标。

9.3 观察时点

在观察过程中统计骨折发生率。同时，骨密度每年检测1次，骨转换标志物3～6个月检测1次，临床症状每月观察记录1次。

10 合并用药

原发性骨质疏松症的发病年龄段常常合并高血压、高脂血症、糖尿病等内科疾病，应注意评价合并用药对试验药物疗效和安全性的影响。应预先明确规定对有效性和安全性评价有影响的不应使用的中、西药物。应注意对合并用药进行如实详细记录。

11 试验的质量控制

原发性骨质疏松症发病与患者生活方式有密切关系，若临床试验前与临床试验时受试者活动量、饮食习惯有较大的变化，则可影响对受试者病情的客观判断。因此，在临床试验过程中，应保持试验前后每日活动量和饮食习惯相对一致，注意生活方式对疗效评价的影响，保证组间可比性，以避免活动量和饮食习惯的变化影响疗效评价。对于需要主观评价的指标，质量控制至关重要。建议临床试验前对研究者进行一致性的培训和考核。

12 随访

根据试验目的不同，决定是否进行随访及随访的方式、时点、内容等。若以骨折发生率为主要疗效指标，有必要定期随访，对骨痛、骨密度、生存质量进行评估，利用双能X线骨密度仪检测骨密度以反映药物治疗的效果。一般情况下应6～12个月监测1次骨密度，服药1年以上者要监测肝、肾功能。

13 疗效与安全性评价

13.1 疗效评价方法

临床疗效评价从骨痛、骨密度、生存质量3个方面进行评估。骨痛采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）测量，评分降低≥3；骨密度采用双能X线骨密度仪测量，T值>-1SD；生存质量采用SF-36量表（the MOS 36-item short-form health survey）测量，量表分值越高，健康状况越好。

13.2 骨质疏松症疗效评价标准

13.2.1 临床疗效 临床痊愈：骨痛症状消失，评分降低3个级别；显效：骨痛症状明显好转，评分降低1个级别以上；有效：骨痛症状减轻，评分降低不足1个级别；无效：骨痛症状无改善。

13.2.2 骨密度及T值测定 采用双能X线骨密度仪测定治疗4、8、12周患者L2～L4椎体、股骨颈、Ward"s三角及全髋骨密度和T值，观察对比试验药与对照药用药方案对骨质疏松症患者骨密度的影响。

13.2.3 骨质疏松性骨折发生率 随访过程中观察对比患者有无骨质疏松性骨折发生、骨质疏松性骨折发生率，以评价2种治疗方案对骨质疏松性骨折风险的降低效果。

13.3 证候疗效评价标准

臨床控制：证候症状及体征消失或基本消失，转化指数≥95%；显效进步：证候症状及体征明显改善，转化指数≥70%，<95%；进步：证候症状及体征均有好转，转化指数≥30%，<70%；无效：证候症状及体征均无明显改善，甚或加重，转化指数<30%。转化指数（%）=（原始条目数-实有条目数）÷原始条目数×100%。

13.4 安全性分析

采用χ2检验或Fisher精确概率法比较不良事件发生率，列表描述本次试验所发生的不良事件；列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常变化情况及研究结束时实验室结果异常且有临床意义者清单。

参考文献：

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4（1）：2-17.

[2] 谢雁鸣，宇文亚，董福慧，等.原发性骨质疏松症中医临床实践指南（摘录）[J].中华中医药杂志，2012，27（7）：1886-1890.

[3] 蒋建发，孙爱军.中老年女性骨质疏松症流行病学现状、分类及诊断[J].中国实用妇科与产科杂志，2014，30（5）：323-326.

[4] 乔芳，常静.骨质疏松流行病学调查分析[J].中国实用医药，2014， 30（7）：271-272.

[5] 中国医学百科全书编辑委员会.中国医学百科全书：维吾尔医学分卷（第四册）[M].乌鲁木齐：新疆科技卫生出版社，1994：467.

[6] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范（局令第3号）

[EB/OL].[2003-08-06].http：///WS01/CL0053/24473.html.

[7] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：356-360.

[8] 中国老年学学会骨质疏松委员会.中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿·2014版）[J].中国骨质疏松杂志，2014，20（9）：1007-1010.

（收稿日期：2017-01-23）

（修回日期：2017-05-16；编辑：陈静）

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